Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 1/2017, s. 24-30
*Paweł Krzyżek
Polifenole w terapii chorób wywołanych przez Helicobacter pylori
Polyphenols in the treatment of diseases caused by Helicobacter pylori
Katedra i Zakład Mikrobiologii, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Grażyna Gościniak
Streszczenie
Presja selekcyjna spowodowana nadmiernym użyciem środków bakteriobójczych przyczyniła się do znacznego wzrostu drobnoustrojów opornych na wiele dostępnych obecnie biocydów. Jednym z takich drobnoustrojów jest H. pylori, będący czynnikiem etiologicznym zapaleń błony śluzowej żołądka, choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, a także nowotworów żołądka i chłoniaków typu MALT. Terapią alternatywną lub pomocniczą mogłoby być użycie polifenoli, wtórnych metabolitów roślinnych o licznych właściwościach prozdrowotnych. Działanie to polega między innymi na redukcji stanów zapalnych błony śluzowej żołądka, obniżaniu nadmiernej odpowiedzi układu odpornościowego i wzmacnianiu naturalnych barier organizmu przez wzrost produkcji śluzu w żołądku. Polifenole wykazują także zdolność hamowania czynników wirulencji wytwarzanych przez H. pylori, takich jak toksyna wakuolizująca VacA, białko CagA i ureaza, a także hamują swoistą adhezję białek błony zewnętrznej. Co więcej, związki polifenolowe wykazują wysoką aktywność bakteriobójczą względem tego drobnoustroju, zarówno jako samodzielny czynnik terapeutyczny, jak i w połączeniu z antybiotykami. W tym artykule przedstawiono możliwości zastosowania polifenoli w walce z zakażeniami H. pylori.
Summary
The selective pressure caused by excessive use of antibiotics has contributed to the significant growth of microorganisms resistant to many currently available biocides. One of these microorganisms is H. pylori, a major etiological factor of gastritis, gastric and duodenal ulcers, gastric cancer and lymphoma of lymphatic system MALT. Alternative or auxiliary therapies could base on use of polyphenols – secondary plant metabolites with numerous health promoting properties. They involve reduction of inflammation in the gastric mucosa, lowering the overresponse of the immune system and strengthening the body’s natural barriers by increasing the mucus production in the stomach. Polyphenols are also capable of inhibiting synthesis of H. pylori virulence factors such as vacuolating toxin VacA, cytotoxin CagA, urease and the specific adhesion mediated by outer membrane proteins. Moreover, polyphenol compounds show high bactericidal activity against this bacteria, either as an individual therapeutic agent or in combination with antibiotics. This article describes the polyphenols effective in fighting with H. pylori infections.
Wstęp
Helicobacter pylori jest Gram-ujemną, zakrzywioną pałeczką, którą zakażonych jest ponad połowa ludzi na świecie, z częstością od 20% w krajach rozwiniętych do ponad 80% w krajach rozwijających się (1). Bakteria ta jest ważnym czynnikiem etiologicznym zapaleń błony śluzowej żołądka, choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, a także nowotworów żołądka i chłoniaków układu chłonnego MALT (ang. mucosa associated lymphoid tissue lymphoma) (2). Do rozwoju choroby przyczyniają się czynniki wirulencji charakterystyczne dla danego szczepu H. pylori oraz odpowiedź układu immunologicznego i genetyczne predyspozycje organizmu gospodarza (3).
Do najistotniejszych czynników chorobotwórczości tego drobnoustroju zaliczamy: zdolność produkcji toksyny wakuolizującej (VacA) i białka CagA związanego z cytotoksycznością, wydzielanie ureazy, obecność białek błony zewnętrznej OMP (ang. outer membrane proteins) oraz wydzielanie enzymów mucynazy i proteazy, ułatwiających penetrację śluzu (2). Toksyna VacA jest głównym czynnikiem wirulencji H. pylori i powoduje uszkodzenie tkanek. Jest ono warunkowane formowaniem aniono-selektywnych porów w błonach komórek, tworzeniem wakuol w wyniku osmotycznego poboru wody oraz wypływem cytochromu c z mitochondriów (2, 4). Cytotoksyna CagA zdolna jest do wywoływania zwiększonej ruchliwości i wydłużonego kształtu komórek eukariotycznych, tzw. fenotypu kolibra (ang. hummingbird phenotype), transformacji nowotworowej i podwyższonej sekrecji cytokin prozapalnych IL-8 (2). Interleukina ta z kolei jest chemoatraktantem dla neutrofili, których lokalne skupiska warunkują stres oksydacyjny, połączony z masowym uwolnieniem wolnych rodników tlenowych, uszkodzeniami DNA i zmianami w proliferacji komórek epitelium (5, 6). Ureaza jest enzymem umożliwiającym H. pylori przeżycie w kwasowym środowisku żołądka za pośrednictwem alkalizacji kwasu solnego pod wpływem wytwarzanego amoniaku (7, 8). Helicobacter pylori wytwarza ponad 30 białek powierzchniowych, wśród których wyróżnia się adhezynę BabA, determinującą swoistą adhezję bakterii do komórek epitelium żołądka (2, 9).
Z drugiej strony wzrost zakażeń H. pylori związany jest z odpowiedzią układu immunologicznego na obecność drobnoustrojów w organizmie. Rozpoznanie bakteryjnych fragmentów przez komórki prezentujące (ang. antigen presenting cells – APC), monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne powoduje uwolnienie cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-8, TNF-α). To z kolei przyczynia się do zależnej od tych czynników chemotaksji granulocytów i uszkodzenia lokalnych tkanek. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka wpływa na nadmierne namnażanie limfocytów CD4+ (limfocytów pomocniczych), w szczególności Th1. Frakcja tych komórek zwiększa syntezę cytokin związanych z reakcją zapalną, tj. IL-12, IL-18, TNF-α i IFN-γ, a co za tym idzie, wpływa na uszkodzenia połączeń ścisłych między komórkami epitelium i wzrost prezentacji antygenów (10).
Związki polifenolowe
Presja selekcyjna spowodowana nadmiernym używaniem antybiotyków i chemioterapeutyków przyczyniła się do znacznego wzrostu drobnoustrojów opornych na wiele dostępnych obecnie środków leczniczych. Z tego też powodu istnieje potrzeba zastąpienia powszechnie stosowanych środków przeciwdrobnoustrojowych substancjami znajdującymi się w roślinach (11). Związkami bardzo licznie występującymi w roślinach są polifenole. Są to wtórne metabolity roślin wyższych, które pełnią wiele ważnych funkcji, w tym chronią przed atakami szkodników i roślinożerców, a także determinują odpowiedź roślin na stres środowiskowy (7, 11-13).
Polifenole są bardzo liczną grupą, zawierającą ponad 8000 związków (13). W jej skład wchodzą: flawony, flawonole, flawanole, flawanony, izoflawony oraz antocyjanidyny i inne. Drugą grupę stanowią: kwasy fenolowe (pochodne kwasu benzoesowego i kwasu cynamonowego), stilbeny i lignany (11). Polifenole obecne są w wielu owocach i warzywach. I tak np. w 100 g winogron, jabłek, gruszek, czereśni lub jagód znajduje się 200-300 mg tych substancji (13). W tkankach roślin polifenole występują głównie jako glikozydy lub cząsteczki związane z kwasami organicznymi, a także kompleksy polimerów o wysokiej masie cząsteczkowej (11). To sprawia, że związki te wymagają obróbki metabolicznej warunkowanej przez naturalną mikroflorę przewodu pokarmowego (14). Z tego też powodu liczebność i bioróżnorodność gatunków drobnoustrojów zasiedlających organizm człowieka decyduje w znacznej mierze o biodostępności tych związków (15).
W przeciągu ostatnich 10 lat polifenole zwróciły uwagę naukowców z powodu licznych korzystnych właściwości prozdrowotnych, w tym aktywności przeciwnowotworowej, kardioochronnej, hamującej osteoporozę i nadciśnienie, przeciwalergicznej oraz neuroochronnej (4, 7, 11-13). Co więcej, pełnią one także funkcję przeciwzapalną, przeciwutleniającą i przeciwdrobnoustrojową (11-14, 16). Aktywność skierowana przeciw drobnoustrojom polega na bezpośrednim efekcie bójczym lub obniżeniu stopnia ich zjadliwości, hamowaniu tworzenia biofilmu, redukcji adhezji i internalizacji z komórkami gospodarza oraz neutralizacji toksyn (11). Dlatego też związki te rozpatrywane są jako narzędzie hamujące stany zapalne błony śluzowej żołądka, progresji choroby wrzodowej oraz eradykacji H. pylori.
Polifenole w leczeniu zakażeń pałeczką H. pylori
Działanie objawowe i zmniejszenie stopnia dolegliwości chorobowych jest ważnym etapem terapii leczniczych przy użyciu związków roślinnych. Efekt ten może być wynikiem zmniejszenia nadmiernej odpowiedzi immunologicznej na toczące się obecnie zakażenie, wzmożenia działania przeciwutleniającego czy podwyższenia naturalnych osłon ochronnych organizmu, np. przez wzmożone wydzielanie śluzu przez błonę śluzową żołądka (9, 12, 13, 16). Miejscem docelowego oddziaływania fitoterapeutyków mogą być także drobnoustroje, które poddane działaniu substancji roślinnych obniżają swoją zjadliwość (9, 11, 17). W przypadku H. pylori ważnym miejscem docelowym jest zmniejszenie syntezy toksyny VacA, CagA, ureazy lub interferencja ze specyficzną adhezją, warunkowaną białkami OMP (2).
Jedną z takich substancji, o dobrze udokumentowanych właściwościach, jest resweratrol. Związek ten należy do grupy fitoaleksyn związanych z ochroną przeciwdrobnoustrojową i zmniejszeniem uszkodzeń roślin wystawionych na promieniowanie UV (16). Dla resweratrolu wykazano właściwości przeciwproliferacyjne, przeciwangiogenne, kardioochronne i neuroochronne (5, 16). Co więcej, Zaidi i wsp. (5) udowodnili także aktywność przeciwutleniającą i przeciwzapalną poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego wywołanego wolnymi rodnikami tlenowymi (ang. reactive oxygen species – ROS), wytwarzania IL-8 i zmian morfologicznych komórek MKN-45. Po zakażeniu tych komórek przez H. pylori 193C (CagA+) poziom IL-8 osiągnął wartość 2250 pg/ml. Użycie resweratrolu zmniejszyło stężenie cytokin prozapalnych w sposób zależy od dawki, tj. przy 50 μmol – 1900 pg/ml, przy 75 μmol – 1500 pg/ml, a przy 100 μmol – 600 pg/ml. Analiza wewnątrzkomórkowej superoksydazy (O2), związanej ze stresem tlenowym, wykazała podobną tendencję. Poziom frakcji komórek o wysokiej aktywności superoksydazy w przypadku zakażenia H. pylori kształtował się na poziomie 14,2% i malał wraz z wyższymi dawkami suplementowanego resweratrolu (1 μmol – 12,7%, 10 μmol – 9,8%, 50 μmol – 6,8%, 100 μmol – 5,1%).
Podobne właściwości ochronne dla organizmu człowieka udowodniono w przypadku polifenoli zielonej herbaty (ang. green tea polyphenols – GTP). Akai i wsp. (18) testowali wpływ tych związków na apoptozę i proliferację komórek żołądka myszy BALB/c zakażonych H. pylori NCTC 11637. Integralność błony śluzowej żołądka warunkowana jest przez równowagę między procesem apoptozy i namnażania komórek. Nadmierna proliferacja może przyczynić się do rozwoju karcynogenezy, zaś zbyt intensywna apoptoza skutkuje powstaniem stanu zapalnego oraz wrzodów żołądka. Polifenole zielonej herbaty umożliwiły przywrócenie homeostazy między tymi procesami. Jak oceniono, po suplementacji GTP zredukowano nadmierną proliferację i apoptozę komórek uwarunkowaną zakażeniem H. pylori zarówno w ant rum, jak i w trzonie żołądka (18). Z kolei Jeong i wsp. (19) przeprowadzali badanie na myszach C57BL/6 zakażonych H. pylori ATCC 43504 (CagA+, VacA+), którym przez 36 tygodni podawano ekstrakt z zielonej herbaty (Camellia sinensis) lub ekstrakt z bylicy (Artemisia). Zaobserwowano, że podawanie myszom ekstraktów z tych roślin spowodowało zmniejszenie zaniku błony śluzowej żołądka i zmian nowotworowych. Połączone ekstrakty odznaczały się wyższą aktywnością ochronną, co uwarunkowane było synergistycznym działaniem przeciwzapalnym, przeciwutleniającym i przeciwmutagennym badanych ekstraktów (19).
Nadziemne części bylicy wykazują wiele właściwości leczniczych, zwłaszcza w przypadku chorób układu krwionośnego. Aktywność ta polega na tonizowaniu i rozszerzeniu naczyń krwionośnych oraz obniżeniu stężenia glukozy i lipidów we krwi. Notuje się możliwość zastosowania tej rośliny jako środka pomocniczego w chorobach wrzodowych, co determinowane jest właściwościami przeciwwrzodowymi, przeciwzapalnymi oraz antyseptycznymi. Frakcja flawonoidów ekstraktu z nadziemnych części bylicy miotłowej (Artemisia scoparia) w stężeniu 10 mg/ml hamowała aktywność ureazy u H. pylori o 86,17% (8).
Wśród innych roślin o działaniu pomocniczym i zmniejszającym nadmierne działanie układu immunologicznego można wymienić wilczomlecz (Euphorbia). W medycynie ludowej południowej Brazylii używany jest on przy leczeniu choroby wrzodowej, a także jako środek przeciwbólowy i przeciwzapalny. Efekt ten jest wynikiem obecności pochodnych kwasu galusowego i elagowego, które modulują syntezę prostaglandyn oraz gazowego mediatora angiogenezy – NO. Związki te potęgują także wytwarzanie glutationu, silnego przeciwutleniacza o właściwościach przeciwwrzodowych (6).
Przy leczeniu zakażeń H. pylori przydatną okazała się roślina Byrsonima intermedia (20). Wśród jej polifenoli zidentyfikowano kwasy fenolowe, flawon-3-ole, flawonoidy oraz oligomeryczne proantocyjanidyny. Działanie tych substancji polegało na wzmocnieniu bariery żołądka przez wzrost syntezy związków sulfhydrylowych i glutationu, aktywacji receptorów waniloidowych, a także obniżeniu poziomu mieloperooksydazy (MPO). Ekstrakt metanolowy tej rośliny, w dawce 500 mg/kg/dzień, zredukował u zwierząt doświadczalnych poziom przewlekłego zapalenia śluzówki żołądka o 49% (w 14. dniu) i dwunastnicy o 45% (w 7. i 14. dniu).
Rośliną tradycyjnie stosowaną w przypadku dolegliwości żołądkowo-jelitowych jest pigwa. Używana jest w terapii przeciwbiegunkowej, oczyszczającej żołądek, przeciwwrzodowej, przeciwwymiotnej i jako środek o właściwościach ściągających. Co więcej, wykazuje także aktywność przeciwzapalną i hamuje nadmierne reakcje wywołane przez przeciwciała IgE (21). Badania Babarikiny i wsp. (22) ujawniły również bardzo silny przeciwbakteryjny efekt soku z pigwy przeciw H. pylori.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Bisignano C, Filocamo A, La Camera E i wsp. Antibacterial activities of almond skins on cagA-positive and -negative clinical isolates of Helicobacter pylori. BMC Microbiol 2013; 13:103.
2. Roesler BM, Rabelo-Gonçalves EMA, Zeitune JMR. Virulence factors of Helicobacter pylori. A review. Clin Med Insights Gastroenterol 2014; 7:9-17.
3. Ruggiero P, Tombola F, Rossi G i wsp. Polyphenols reduce gastritis induced by Helicobacter pylori infection or VacA toxin administration in mice. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:2550-2.
4. Tombola F, Campello S, De Luca L i wsp. Plant polyphenols inhibit VacA, a toxin secreted by the gastric pathogen Helicobacter pylori. FEBS Lett 2003; 543:184-9.
5. Zaidi SF, Ahmed K, Yamamoto T i wsp. Effect of resveratrol on Helicobacter pylori – induced interleukin-8 secretion, reactive oxygen species generation and morphological changes in human gastric epithelial cells. Biol Pharm Bull 2009; 32:1931-5.
6. Minozzo BR, Lemes BM, Justo Ada S i wsp. Anti-ulcer mechanisms of polyphenols extract of Euphorbia umbellata (Pax) Bruyns (Euphorbiaceae). J Ethnopharmacol 2016; 191:29-40.
7. Xiao ZP, Shi DH, Li HQ i wsp. Polyphenols based on isoflavones as inhibitors of Helicobacter pylori urease. Bioorg Med Chem 2007; 15:3703-10.
8. Khan MA, Khan H, Tariq SA i wsp. Urease inhibitory activity of aerial parts of Artemisia scoparia: Exploration in an in vitro study. Ulcers 2014; 2014:184736.
9. Parreira P, Fátima Duarte M, Reis CA i wsp. Helicobacter pylori infection: A brief overview on alternative natural treatments to conventional therapy. Crit Rev Microbiol 2016; 42:94-105.
10. Portal-Celhay C, Perez-Perez GI. Immune responses to Helicobacter pylori colonization: mechanisms and clinical outcomes. Clin Sci (Lond) 2006; 110:305-14.
11. Daglia M. Polyphenols as antimicrobial agents. Curr Opin Biotechnol 2012; 23:174-81.
12. Manach C, Scalbert A, Morand C i wsp. Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr 2004; 79:727-47.
13. Pandey KB, Rizvi SI. Plant polyphenols as dietary antioxidants in human health and disease. Oxid Med Cell Longev 2009; 2:270-8.
14. Denev P, Kratchanova M, Ciz M i wsp. Biological activities of selected polyphenol-rich fruits related to immunity and gastrointestinal health. Food Chem 2014; 157:37-44.
15. Marín L, Miguèlez EM, Villar CJ i wsp. Bioavailability of dietary polyphenols and gut microbiota metabolism: antimicrobial properties. Biomed Res Int 2015; 2015:905215.
16. Zulueta A, Caretti A, Signorelli P i wsp. Resveratrol: A potential challenger against gastric cancer. World J Gastroenterol 2015; 21:10636-43.
17. Shmuely H, Domniz N, Yahav J. Non-pharmacological treatment of Helicobacter pylori. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016; 7:171-8.
18. Akai Y, Nakajima N, Ito Y i wsp. Green tea polyphenols reduce gastric epithelial cell proliferation and apoptosis stimulated by Helicobacter pylori infection. J Clin Biochem Nutr 2007; 40:108-15.
19. Jeong M, Park JM, Han YM i wsp. Dietary intervention of Artemisia and green tea extracts to rejuvenate Helicobacter pylori – associated chronic atrophic gastritis and to prevent tumorigenesis. Helicobacter 2016; 21:40-59.
20. Santos RC, Kushima H, Rodrigues CM i wsp. Byrsonima intermedia A. Juss.: gastric and duodenal anti-ulcer, antimicrobial and antidiarrheal effects in experimental rodent models. J Ethnopharmacol 2012; 140:203-12.
21. Aslam M, Sial AA. Effect of hydroalcoholic extract of Cydonia oblonga Miller (Quince) on sexual behaviour of Wistar rats. Adv Pharmacol Sci 2014; 2014:282698.
22. Babarikina A, Nikolajeva V, Babarykin D. Anti-Helicobacter activity of certain food plant extracts and juices and their composition in vitro. FNS 2011; 2:868-77.
23. Pastene E, Speisky H, Troncoso M i wsp. In vitro inhibitory effect of apple peel extract on the growth of Helicobacter pylori and respiratory burst induced on human neutrophils. J Agric Food Chem 2009; 57:7743-9.
24. Pastene E, Speisky H, Garcia A i wsp. In vitro and in vivo effects of apple peel polyphenols against Helicobacter pylori. J Agric Food Chem 2010; 58:7172-9.
25. Hisano M, Bruschini H, Nicodemo AC i wsp. Cranberries and lower urinary tract infection prevention. Clinics 2012; 67:661-7.
26. Xiao SD, Shi T. Is cranberry juice effective in the treatment and prevention of Helicobacter pylori infection of mice? Chin J Dig Dis 2003; 4:133-9.
27. Truchado P, Gimènez-Bastida JA, Larrosa M i wsp. Inhibition of quorum sensing (QS) in Yersinia enterocolitica by an orange extract rich in glycosylated flavanones. J Agric Food Chem 2012; 60:8885-94.
28. Assini JM, Mulvihill EE, Huff MW. Citrus flavonoids and lipid metabolism. Curr Opin Lipidol 2013; 24:34-40.
29. Vikram A, Jesudhasan PR, Jayaprakasha GK i wsp. Grapefruit bioactive limonoids modulate E. coli O157:H7 TTSS and biofilm. Int J Food Microbiol 2010; 140:109-16.
30. Wang YC. Medicinal plant activity on Helicobacter pylori related diseases. World J Gastroenterol 2014; 20:10368-82.
31. Abu-Qatouseh L, Hanane B, Boussouf L i wsp. In vitro susceptibility of Helicobacter pylori to urease inhibitory effects of polyphenolic extracts of local herbs from Algeria. IAJAA 2013; 4:4.
32. Romero C, Medina E, Vargas J i wsp. In vitro activity of olive oil polyphenols against Helicobacter pylori. J Agric Food Chem 2007; 55:680-6.
33. Escandón RA, del Campo M, López-Solis R i wsp. Antibacterial effect of kaempferol and (–)-epicatechin on Helicobacter pylori. Eur Food Res Technol 2016; 242:1495-502.
34. Brown JC, Jiang X. Activities of muscadine grape skin and polyphenolic constituents against Helicobacter pylori. J Appl Microbiol 2013; 114:982-91.
35. Nohynek LJ, Alakomi HL, Kähkönen MP i wsp. Berry phenolics: antimicrobial properties and mechanisms of action against severe human pathogens. Nutr Cancer 2006; 54:18-32.
36. Liepina I, Nikolajeva V, J?kobsone I. Antimicrobial activity of extracts from fruits of Aronia melanocarpa and Sorbus aucuparia. EEB 2013; 11:195-9.
37. Yanagawa Y, Yamamoto Y, Hara Y i wsp. A combination effect of epigallocatechin gallate, a major compound of green tea catechins, with antibiotics on Helicobacter pylori growth in vitro. Curr Microbiol 2003; 47:244-9.
38. Filocamo A, Bisignano C, Ferlazzo N i wsp. In vitro effect of bergamot (Citrus bergamia) juice against cagA-positive and -negative clinical isolates of Helicobacter pylori. BMC Complement Altern Med 2015; 15:256.
otrzymano: 2016-10-14
zaakceptowano do druku: 2016-11-23

Adres do korespondencji:
*mgr Paweł Krzyżek
Katedra i Zakład Mikrobiologii Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
ul. Chałubińskiego 4, 50-368 Wrocław
tel. +48 508-688-128
e-mail: pawel.krzyzek@student.umed.wroc.pl

Postępy Fitoterapii 1/2017
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii