Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2017, s. 264-268
*Ewa Janczewska
Postępy w leczeniu zakażenia HCV
Advances in the treatment of HCV infection
ID Clinic, Mysłowice
Streszczenie
Wirus HCV odkryty został w 1989 roku. Próby leczenia oparte na interferonie okazały się być mało skuteczne, a także obarczone licznymi zdarzeniami niepożądanymi. Na przestrzeni lat 90. XX wieku oraz w wieku XXI doszło do opracowania metod badawczych pozwalających na syntezę leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAAs). Leki te stosowane są bez interferonu, w większości przypadków także bez rybawiryny i charakteryzują się skutecznością przekraczającą 95%, a nawet zbliżoną do 100%. Mają ponadto korzystny profil bezpieczeństwa, pozwalający na stosowanie ich w szczególnie trudnych grupach pacjentów (z marskością, niewydolnością wątroby, niewydolnością nerek, po przeszczepach narządowych, ze wspołzakażeniami HBV lub HIV). Z względu na występowanie substytucji związanych z lekoopornością na DAAs, trwają prace badawcze nad pangenotypowymi lekami o wyższej barierze genetycznej. Bardzo wysoka skuteczność nowoczesnych terapii budzi nadzieję na eradykację zakażenia HCV w skali globalnej, pod warunkiem zapewnienia szerokiego dostępu do terapii oraz lepszej wykrywalności zakażeń.
Summary
The HCV virus was discovered in 1989. Interferon-based treatments had low efficacy and have been reported with numerous adverse events. In the 1990s and in the 21st century, research methods were developed to allow the synthesis of direct-acting antivirals (DAAs). These drugs are used without interferon, in most cases also without ribavirin, and have an efficacy of more than 95% and even close to 100%. They also have a favorable safety profile that allows them to be used in particularly difficult patient groups (cirrhosis, hepatic failure, renal failure, organ transplantation, HBV or HIV coinfection). Due to the existence of substitutions related to drug resistance to DAAs, research is ongoing on pangenotypic drugs with higher genetic barrier. The very high efficacy of new therapies raises the hope of eradicating HCV infection on a global scale, provided the broad access to the treatment and better detection of infected patients.
Wprowadzenie
Zakażenie HCV (ang. hepatitis C virus) jest istotnym problemem epidemiologicznym i klinicznym. Ocenia się, iż w skali świata ok. 130-150 milionów ludzi jest przewlekle zakażonych HCV (1, 2). Liczby te wydają się być zdecydowanie niedoszacowane ze względu na bezobjawowy lub skąpoobjawowy przebieg zakażenia, który powoduje, iż wiele jego przypadków pozostaje niezdiagnozowanych. Nierozpoznane w porę i nieleczone przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C prowadzić może do rozwoju marskości, której konsekwencją jest niewydolność wątroby. Marskość wątroby sprzyja ponadto rozwojowi raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC). Niezmiernie ważne zatem jest jak najwcześniejsze wykrywanie tej infekcji i zapewnienie możliwości skutecznego leczenia wszystkim chorym zakażonym HCV.
Historia
Zapalenia wątroby o przypuszczalnie zakaźnej etiologii obserwowane i opisywane były od stuleci, jednakże dopiero druga połowa XX wieku przyniosła szczegółową wiedzę o czynnikach etiologicznych, drogach transmisji i patofizjologii wirusowych zapaleń wątroby. Pierwszym zidentyfikowanym wirusem zapalenia wątroby był wirus HBV (ang. hepatitis B virus) w roku 1965 (3), kolejnym HAV (ang. hepatitis A virus) w roku 1973 (4). Odkrycie tych wirusów pozwoliło następnie na opracowanie testów diagnostycznych umożliwiających wykrywanie zakażeń HBV i HAV. W wielu przypadkach zapaleń wątroby nie udawało się jednak potwierdzić zakażenia tymi znanymi już wirusami.
W roku 1975 Feinstone i wsp. opisali 22 przypadki potransfuzyjnego zapalenia wątroby, w których nie potwierdzono etiologii HBV ani HAV (5). Tego typu przypadki określano następnie jako zapalenie wątroby non-A, non-B. Przypuszcza się, iż większość zapaleń wątroby non-A, non-B spowodowana była nieznanym jeszcze wówczas zakażeniem HCV. W roku 1978 dokonano transmisji zakażenia na szympansy, które stały się od tej pory podstawowym modelem zwierzęcym w badaniach nad zapaleniem wątroby non-A, non-B (6).
Rok 1989 przyniósł niezwykle istotne odkrycie: udało się wówczas wyizolować materiał genetyczny wirusa, nazwanego następnie HCV (7). Było to wydarzenie przełomowe, umożliwiające dalsze badania nad biologią wirusa, opracowanie testów diagnostycznych oraz podjęcie prób leczenia. Powszechne zastosowanie testów diagnostycznych do badania krwi przeznaczonej do przetoczeń w istotny sposób ograniczyło częstość potransfuzyjnych zapaleń wątroby.
Leczenie zakażenia HCV
Pierwszą substancją czynną zastosowaną w terapii wirusowego zapalenia wątroby nie-A, nie-B w roku 1986 był interferon alfa (8). Ponieważ czynnik etiologiczny nie był jeszcze wówczas poznany, jedynym efektem, jaki można było zaobserwować, była poprawa w zakresie aktywności AlAT. Przeprowadzane w latach późniejszych badania kliniczne, oparte już na badaniach z zakresu biologii molekularnej, wykazały, iż trwała skuteczność (ang. sustained vrologic response – SVR) 24-tygodniowego leczenia interferonem (IFN) rekombinowanym wynosiła poniżej 10%, natomiast wydłużenie terapii do 48 tygodni powodowało wzrost odsetka SVR do ok. 15-20% (9-11).
W latach 90. XX wieku podejmowano próby monoterapii rybawiryną (12, 13), które powodowały jedynie poprawę w zakresie wskaźników biochemicznych, nie miały jednak żadnego wpływu na obecność materiału genetycznego HCV. Przełomowe znaczenie miało natomiast połączenie IFN i rybawiryny (RBV), zaproponowane w roku 1996 przez zespół Stefano Brillanti. Skojarzenie to niemal dwukrotnie zwiększyło skuteczność terapii, a ponadto dało szansę na wyleczenie chorym, którzy nie osiągnęli SVR po monoterapii interferonem (14, 15).
W roku 2001 zarejestrowana została udoskonalona forma IFN alfa – interferon pegylowany (Peg-IFN). Pegylacja IFN polega na połączeniu jego cząsteczki z glikolem polietylenowym. Peg-IFN z czasem całkowicie zastąpił poprzednio stosowane preparaty interferonów alfa. O jego przewadze stanowiło przede wszystkim istotne wydłużenie okresu aktywności biologicznej, które umożliwiło podawanie leku raz w tygodniu, podczas gdy stosowane wcześniej IFN rekombinowane, leukocytarne lub consensus-IFN wymagały stosowania w formie iniekcji podskórnych podawanych 3 razy w tygodniu. Poza oczywistą redukcją uciążliwości terapii związaną z mniejszą częstotliwością iniekcji, Peg-IFN charakteryzował się także wyższą skutecznością terapii skojarzonej z RBV niż formy niepegylowane (16, 17). SVR można było osiągnąć już u niemal połowy leczonych pacjentów. Zaobserwowano ponadto różnice w skuteczności leczenia w zależności od genotypu HCV. Chorzy zakażeni genotypem (GT) 2 lub 3 osiągali wyraźnie lepsze efekty leczenia niż zakażeni innymi genotypami (18), pomimo krótszego czasu trwania terapii (24 vs. 48 tygodni). Indywidualizacja terapii oparta na genotypowaniu HCV stała się od tej pory standardem. Na skuteczność terapii, poza genotypem wirusa HCV, wpływ miało wiele czynników, m.in. zaawansowanie włóknienia, typ odpowiedzi na wcześniejsze leczenie czy też – jak wykazano w późniejszym okresie – czynniki genetyczne, zwłaszcza genotyp interleukiny 28B (19).
Pomimo iż zwiększenie skuteczności terapii z zastosowaniem Peg-IFN i RBV można uznać za sukces, wielu chorych po wyczerpaniu tej najskuteczniejszej wówczas opcji terapeutycznej pozostawało niewyleczonych. U części z nich dochodziło do progresji włóknienia i rozwoju niekorzystnych następstw marskości wątroby. Próby reterapii polegające na ponownym podaniu Peg-IFN i RBV, w tym na wydłużeniu terapii do 72 tygodni, nie dawały oczekiwanych efektów (20). W ciągu kolejnej dekady po rejestracji Peg-IFN nie odnotowano istotnego postępu w zakresie terapii zakażenia HCV. Wynikało to przede wszystkim z ograniczonych możliwości badawczych: nie istniały metody hodowli wirusa HCV in vitro, a jedynym odpowiednim modelem zwierzęcym były szympansy. Badania nad HCV generowały zatem bardzo wysokie koszty oraz problemy natury etycznej, związane z eksperymentami na ssakach z rzędu naczelnych. Dopiero na początku XXI wieku doszło do istotnego przełomu w zakresie badań nad biologią HCV, kiedy to po wielu latach pracy kilku zespołów badawczych udało się opracować metodę efektywnego namnażania HCV w hodowli komórek ludzkiego wątrobiaka (Huh-7), tworząc tzw. replikon HCV (21-23). Umożliwiło to dokładne poznanie struktury wirusa, identyfikację potencjalnych celów dla leków przeciwwirusowych, a także ocenę efektywności projektowanych substancji czynnych w warunkach in vitro. Osiągnięcie to spowodowało rozpoczęcie i szybką progresję badań nad lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (ang. direct-acting antivirals – DAAs).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

19

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

49

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. World Health Organization: Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021 towards ending viral hepatitis. June 2016; http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246177/1/WHO-HIV-2016.06-eng.pdf?ua=1.
2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K et al.: Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2095-2128.
3. Blumberg BS, Sutnick AI, London WT: Australia antigen as a hepatitis virus. Variation in host response. Am J Med 1970; 48: 1-8.
4. Feinstone SM, Kapikian AZ, Gerin JL, Purcell RH: Buoyant density of the hepatitis A virus-like particle in cesium chloride. J Virol 1974 Jun; 13(6): 1412-1414.
5. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH et al.: Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med 1975 Apr 10; 292(15): 767-770.
6. Hollinger FB, Gitnick GL, Aach RD et al.: Non-A, non-B hepatitis transmission in chimpanzees: a project of the transfusion-transmitted viruses study group. Intervirology 1978; 10(1): 60-68.
7. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ et al.: Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989 Apr; 244(4902): 359-362.
8. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB et al.: Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report. N Engl J Med 1986; 315(25): 1575-1578.
9. Di Bisceglie AM, Martin P, Kassianides C et al.: Recombinant interferon alfa therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1989; 321(22): 1506-1510.
10. Weiland O: Interferon therapy in chronic hepatitis C virus infection. FEMS Microbiol Rev 1994; 14(3): 279-288.
11. Alter MJ, Mast EE, Moyer LA, Margolis HS: Hepatitis C. Infect Dis Clin North Am 1998; 12(1): 13-26.
12. Di Bisceglie AM, Shindo M, Fong TL et al.: A pilot study of ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Hepatology 1992; 16(3): 649-654.
13. Dusheiko G, Main J, Thomas H et al.: Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlled study. J Hepatol 1996; 25(5): 591-598.
14. Brillanti S, Garson J, Foli M et al.: A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C. Gastroenterology 1994; 107(3): 812-817.
15. Brillanti S, Miglioli M, Barbara L: Combination antiviral therapy with ribavirin and interferon alfa in interferon alfa relapsers and non-responders: Italian experience. J Hepatol 1995; 23 (suppl. 2): 13-15.
16. Reddy KR, Wright TL, Pockros PJ et al.: Efficacy and safety of pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 33(2): 433-438.
17. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T et al.: Hepatitis Interventional Therapy Group. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34(2): 395-403.
18. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR et al.; PEGASYS International Study Group: Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140(5): 346-355.
19. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G et al.: IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009; 41(10): 1100-1104.
20. Berg T, von Wagner M, Nasser S et al.: Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006; 130(4): 1086-1097.
21. Lohmann V, Körner F, Koch J et al.: Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 1999; 285(5424): 110-113.
22. Blight KJ, Kolykhalov AA, Rice CM: Efficient initiation of HCV RNA replication in cell culture. Science 2000; 290(5498): 1972-1974.
23. Kato T, Date T, Miyamoto M et al.: Efficient replication of the genotype 2a hepatitis C virus subgenomic replicon. Gastroenterology 2003; 125(6): 1808-1817.
24. Gentile I, Viola C, Borgia F et al.: Telaprevir: a promising protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. Curr Med Chem 2009; 16(9): 1115-1121.
25. Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N et al.: Sustained virological response in a patient with chronic hepatitis C treated by monotherapy with the NS3-4A protease inhibitor telaprevir. J Clin Virol 2010 Jan; 47(1): 76-78.
26. Susser S, Welsch C, Wang Y et al.: Characterization of resistance to the protease inhibitor boceprevir in hepatitis C virus-infected patients. Hepatology 2009 Dec; 50(6): 1709-1718.
27. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ et al.: Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology 2006 Oct; 131(4): 997-1002.
28. Burney T, Dusheiko G: Overview of the PROVE studies evaluating the use of telaprevir in chronic hepatitis C genotype 1 patients. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9(2): 151-160.
29. Jacobson I, McHutchison J, Dusheiko D et al.: Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405-2416.
30. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al.: Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364(13): 1195-1206.
31. Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al.: Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364(25): 2417-2428.
32. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al.: Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364(13): 1207-1217.
33. Hezode C, Fontaine H, Dorival C et al.: Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) – NCT01514890. J Hepatol 2013; 59: 434-441.
34. Colombo M, Strasser S, Moreno C et al.: Sustained virological response with telaprevir in 1078 patients with advanced hepatitis C: The international telaprevir access program. J Hepatol 2014; 61(5): 976-983.
35. Janczewska E, Flisiak R, Zarebska-Michaluk D et al.: Effect of Peginterferon or Ribavirin Dosing on Efficacy of Therapy With Telaprevir in Treatment-Experienced Patients With Chronic Hepatitis C and Advanced Liver Fibrosis. Medicine (Baltimore) 2015; 94(38): e1411.
36. Manns M, Marcellin P, Poordad F et al.: Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014; 384(9941): 414-426.
37. Forns X, Lawitz E, Zeuzem S et al.: Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology 2014; 146(7): 1669-1679.
38. Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F et al.: Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null or partial responders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2015; 15(1): 27-35.
39. Moreno C, Hezode C, Marcellin P et al.: Efficacy and safety of simeprevir with PegIFN/ribavirin in naïve or experienced patients infected with chronic HCV genotype 4. J Hepatol 2015; 62(5): 1047-1055.
40. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH et al.: Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013; 368(1): 34-44.
41. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV et al.: Sofosbuvir for Hepatitis C Genotype 2 or 3 in Patients without Treatment Options. Engl J Med 2013; 368(20): 1867-1877.
42. Lawitz E, Mangia A, Wyles D et al.: Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013; 368(20): 1878-1887.
43. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R et al.: Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014; 384(9956): 1756-1765.
44. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M et al.: Daclatasvir plus Sofosbuvir for Previously Treated or Untreated Chronic HCV Infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-221.
45. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P et al.: Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370(20): 1889-1898.
46. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR et al.: Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370(16): 1483-1493.
47. Charlton M, Everson GT, Flamm SL et al.: Ledipasvir and Sofosbuvir Plus Ribavirin for Treatment of HCV Infection in Patients With Advanced Liver Disease. Gastroenterology 2015; 149(3): 649-659.
48. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J et al.: ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370(21): 1983-1992.
49. Dore GJ, Conway B, Luo Y et al.: Efficacy and safety of ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir compared to IFN-containing regimens in genotype 1 HCV patients: The MALACHITE-I/II trials. J Hepatol 2016; 64(1): 19-28.
50. Feld JJ, Moreno C, Trinh R et al.: Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2016; 64(2): 301-317.
51. Pockros PJ, Reddy KR, Mantry PS et al.: Efficacy of Direct-Acting Antiviral Combination for Patients With Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection and Severe Renal Impairment or End-Stage Renal Disease. Gastroenterology 2016 Jun; 150(7): 1590-1598.
52. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E et al.: An Interferon-free Antiviral Regimen for HCV after Liver Transplantation. N Engl J Med 2014; 371: 2375-2382.
53. Gentil MA, González-Corvillo C, Perelló M et al.: Hepatitis C Treatment With Direct-Acting Antivirals in Kidney Transplant: Preliminary Results From a Multicenter Study. Transplant Proc 2016; 48(9): 2944-2946.
54. Flisiak R, Janczewska E, Wawrzynowicz-Syczewska M et al.: Real-world effectiveness and safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir ± ribavirin in hepatitis C: AMBER study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44(9): 946-956.
55. Di Maio VC, Cento V, Lenci I et al.: Multiclass HCV resistance to direct-acting antiviral failure in real-life patients advocates for tailored second-line therapies. Liver Int 2017. DOI: 10.1111/liv.13327 [Epub ahead of print].
otrzymano: 2017-04-06
zaakceptowano do druku: 2017-04-27

Adres do korespondencji:
*Ewa Janczewska
ID Clinic
ul. Janowska 19, 41-400 Mysłowice
tel. +48 (32) 616-13-94
e.janczewska@poczta.fm

Postępy Nauk Medycznych 5/2017
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych