Urszula Dziuba
Genetyczne przyczyny niepłodności
Genetic causes of infertility
Zakład Genetyki Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Summary
Infertility can be defined as the inability to conceive during one year of regular intercourse without any birth control techniques. Approximately 15% of couples who wish to have a child and failed, have problems with infertility. Genetic reasons are one of the most essential causes of human infertility in both, men and female. Consequently the identification of genetic factors is now a good practice for appropriate management of the infertile couples. The genetic causes of infertility include chromosomal abnormalities, single gene disorders (gene mutations) and phenotypes with multifactorial inheritance. The genetic testing for couples classified for clinical application of assisted reproductive technology, always should be done. It allows to assess the genetic risk, which can have direct impact on reproductive failure and may disclose the risk of genetic diseases in offspring. This review article tries to summarize actual knowledge in matter of genetic causes of human infertility as well as current research in the genetic basis of infertility and perspectives for a couples having problems with starting a family.
Wstęp
Według badań przeprowadzonych w państwach rozwiniętych niepłodność dotyka około 15% par, a przyczyny genetyczne są identyfikowane jako jedne z najbardziej istotnych. Genetyczne czynniki, takie jak aberracja chromosomowa czy mutacja jednogenowa, odpowiadają za niepłodność u 15% subpłodnych mężczyzn oraz u 10% niepłodnych kobiet (1). Przyczyny genetyczne uważane są za jedne z najistotniejszych nie tylko ze względu na częstotliwość występowania, ale przede wszystkim ze względu na ich niezależność od prowadzonego trybu życia (niemożność ich uniknięcia) oraz trudności w leczeniu. Metoda ICSI (ang. intracytoplasmic sperm injection), czyli rodzaj procedury zapłodnienia in vitro, polegający na wprowadzeniu plemnika do cytoplazmy komórki jajowej, jest jedną z głównych metod leczenia niepłodności męskiej, jednak u pacjentów dotkniętych niektórymi formami zaburzeń genetycznych (np. aberracje chromosomowe czy mikrodelecje chromosomu Y) metoda ta zawodzi (2). Częstym przykładem genetycznie spowodowanej niepłodności kobiet jest zespół Turnera (czyli zespół wrodzonych wad spowodowany brakiem jednego z chromosomów X w żeńskim kariotypie) lub wrodzona trombofilia. Główne genetyczne przyczyny niepłodności zostały zebrane w tabeli 1 oraz zostaną omówione w dalszej części artykułu. W literaturze genetyczne przyczyny niepłodności są często kategoryzowane ze względu na ich lokalizację: podwzgórze (grupa I), przysadka mózgowa (grupa II), gonady (grupa III), drogi transportu gamet (grupa IV) (3). Opieką poradni genetycznej powinny zostać objęte pary, u których stwierdzono jedną z następujących sytuacji klinicznych:
Tab. 1. Częste genetyczne przyczyny niepłodności oraz ich rozpowszechnienie u mężczyzn (1)
| Genetyczne nieprawidłowości | Rozpowszechnienie (%) |
| Aberracje chromosomowe | 2-10 |
| zespół Klinefeltera | 5-10 |
| inne zmiany chromosomów płciowych | 0,1-0,2 |
| translokacje robertsonowskie | 0,5-1,0 |
| translokacje wzajemne | 0,5-1,0 |
| Delecje chromosomu Y | 5-10 |
| AZFa | 0,5-1,0 |
| AZFb | 0,5-1,0 |
| AZFc | 3-7 |
| AZFbc | 0,5-1,0 |
| Częściowa delecja AZFc | 3-5 |
| Mutacje genowe | |
| CFTR | 60-70 |
| AR | 2-3 |
| INSL3-LGR8 | 4-5 |
– wystąpiły poronienia samoistne – dwa lub więcej (także w przypadku, jeśli były wcześniejsze ciąże zakończone powodzeniem lub martwy poród),
– pomimo podejmowanych prób stwierdza się brak ciąży,
– urodzenie martwego dziecka (szczególnie z wadami rozwojowymi),
– niepowodzenia ciążowe kwalifikujące do metod wspomaganego rozrodu.
Niniejszy artykuł ma na celu podsumowanie obecnego stanu wiedzy na temat genetycznych przyczyn niepłodności (zwłaszcza u mężczyzn) oraz omówienie sposobów wykrywania i metod leczenia niepłodności wynikającej z problemów genetycznych. Przedstawione zagadnienia są dziś niezwykle istotne, bowiem rozwój cywilizacyjny, jakiego doświadczamy, istotnie zwiększa narażenie na uszkodzenia materiału genetycznego.
Badania cytogenetyczne
O niepłodności mówimy, gdy mimo regularnego współżycia partnerów bez zabezpieczeń antykoncepcyjnych nie dochodzi do ciąży w okresie jednego roku. Po wykluczeniu innych patologii i schorzeń należy wykonać badania genetyczne partnerów. U kobiety podejrzewa się genetyczną niepłodność, gdy występują poniższe objawy lub schorzenia: 1) pierwotny brak miesiączki uwarunkowany brakiem funkcji jajników lub jej przedwczesnym wygaśnięciem, 2) niewydolność jajników ze względu na zaburzenia funkcjonowania przysadki mózgowej, 3) nawracające poronienia, 4) wrodzone zmiany w budowie ciała, w tym anomalie w rozwoju narządów płciowych. Z kolei u mężczyzn podejrzenie genetycznych przyczyn niepłodności występuje, gdy obserwuje się ciężką oligospermię lub azoospermię oraz, podobnie jak u kobiet, nawracające poronienia partnerek i wrodzone zmiany w budowie ciała, w tym anomalie w rozwoju narządów płciowych.
Poprawna diagnostyka powinna zacząć się od właściwego rozpoznania czynnika genetycznego. Podłoże genetyczne wśród niepłodnych kobiet należy podejrzewać, jeśli występują: wrodzony hipogonadyzm hipogonadotropowy, pierwotny brak miesiączki uwarunkowany brakiem funkcji jajników, przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajnika, zaburzenia rozwoju narządów płciowych, nieprawidłowy rozwój trzeciorzędowych cech płciowych, wrodzone zmiany morfologiczne budowy ciała, nawracające straty ciąż. U mężczyzn natomiast podłoże genetyczne niepłodności należy podejrzewać w przypadku azoospermii, znacznego stopnia oligoastenozoospermii oraz nawracających strat ciąż u partnerki. Polskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu w procesie diagnozy przyczyn niepłodności zaleca wykonanie badań genetycznych: 1) badanie kariotypu u obojga partnerów, 2) badanie genu CFTR u obojga partnerów, 3) badanie regionu AZF chromosomu Y u mężczyzn, a w dalszej perspektywie również 4) badanie genu AR u mężczyzn, 5) dla kobiet badanie genu FMR1, 6) badanie genów F5 i F2 dla kobiet, 7) badanie genu CYP21A2 u obu płci (4).
Jak stwierdzono powyżej, badanie kariotypu obojga partnerów jest pierwszym i najważniejszym badaniem genetycznym na drodze do ustalenia przyczyn niepłodności i ma na celu określić liczbę chromosomów i prawidłowość ich budowy. Według statystyk, nieprawidłowości w kariotypie występują u 15-35% kobiet i 2-15% mężczyzn (1, 5). Badanie kariotypu u obojga partnerów jest również zalecane przed przystąpieniem do procedury in vitro. Co więcej, badanie kariotypu pozwala stwierdzić nieprawidłowości, które występują w trakcie rozwijających się chorób o podłożu genetycznym (np. zespół Downa) oraz w komórkach nowotworowych, a wykonanie badania cytogenetycznego umożliwia zdiagnozowanie takich chorób i wad już na etapie prenatalnym dziecka. Jako uzupełnienie klasycznego badania cytogenetycznego, gdy wyniki badania kariotypu nie są jednoznaczne lub jest podejrzenie mozaikowatości, stosowana jest technika FISH (ang. fluorescence in situ hybridization) (6).
Aberracje chromosomowe
Aberracje chromosomowe, czyli nieprawidłowości w strukturze bądź liczbie chromosomów, są jedną z najczęstszych, najlepiej poznanych i stosunkowo łatwych do zbadania genetycznych przyczyn niepłodności. Częstość aberracji chromosomowych u subpłodnych mężczyzn wykrywanych w komórkach somatycznych (rutynowo bada się leukocyty jednojądrzaste krwi) wynosi w ogólnej populacji nowo narodzonych dzieci ok. 0,7%. Wśród fenotypowo normalnych mężczyzn z normozoospermią, lecz z niepowodzeniami rozrodu, częstość ta jest istotnie wyższa, wynosi bowiem ok. 3%. Najczęściej są to aberracje dotyczące struktury chromosomów autosomowych (częstość translokacji wzajemnych wynosi 0,93%, translokacji robertsonowskich – 0,46%, inwersji – 0,23%). Częstość aberracji dotyczących chromosomów X lub Y szacuje się w tej grupie pacjentów na ok. 1,4%, najczęściej są to przypadki mozaicyzmu komórkowego liczby chromosomów (0,93%). U fenotypowo normalnych mężczyzn z azoospermią (nieobstrukcyjną) aberracje chromosomowe w limfocytach wykrywa się u ok. 13,2% (20-krotnie częściej niż w ogólnej populacji nowo narodzonych dzieci) (7, 8). Spośród aberracji chromosomowych wyróżniamy anomalie liczbowe (np. zmiany liczby chromosomów płciowych: zespół Turnera X0, zespół Klinefeltera XXY, zespół XXX, zespół XYY) i anomalie strukturalne (delecja chromosomu, deficjencja chromosomu, inwersja, duplikacja, translokacja, pęknięcie centromeru). Translokacje chromosomowe mogą prowadzić do zmniejszenia płodności, samoistnych poronień i wad wrodzonych. Subpłodni mężczyźni mają wyraźnie podwyższone ryzyko nosicielstwa aberracji chromosomowych, a ich wykrycie jest istotne dla oceny niepłodności (9). U mężczyzn, u których wykryto problemy z płodnością, takie jak zaburzenia spermatogenezy (oligo-, terato-, asthenozoospermia) i niepłodność idiopatyczną, opisano wszystkie typy aberracji chromosomalnych, wśród których do najczęściej potwierdzanych należą te dotyczące chromosomów X i Y oraz translokacje zrównoważone (10).
Najczęstszym typem nieprawidłowości kariotypu u męskich osobników subpłodnych jest zespół Klinefeltera (KS) (10), który spowodowany jest obecnością dodatkowego chromosomu X (ryc. 1), rzadziej aberracje chromosomowe mają postać innych aberracji liczbowych (dwa, trzy, cztery dodatkowe chromosomy) albo strukturalnych. Zatem KS objawia się w kariotypie 47,XXY lub innych kariotypach, np. 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY, 46,XY/47,XXY, 46,XY (ryc. 1) (11). Dodatkowy chromosom X może pochodzić od matki lub ojca na skutek nondysjunkcji podczas mejozy. Wśród wszystkich mężczyzn z azoospermią znajduje się około 14% chorych z zespołem Klinefeltera charakteryzujących się małymi jądrami oraz wysokim stężeniem gonadotropin. Azoospermia w zespole Klinefeltera dotyczy zdecydowanej większości pacjentów (blisko 98%), jednakże mikrochirurgiczna biopsja jądra może owocować pobraniem nasienia u większości mężczyzn z syndromem Klinefeltera.
Ryc. 1. Kariotyp z zespołem Klinefeltera
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Ferlin A, Arredi B, Foresta C: Genetic causes of male infertility. Reprod Toxicol 2006; 22: 133-141.
2. Palermo GD, Neri QV, Monahan D et al.: Intracytoplasmic sperm injection. [In:] Nagy ZP, Varghese AC, Agarwal A (eds.): Practical Manual of In Vitro Fertilization. Springer, New York 2012: 307-320; http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4419-1780-5_33 (data dostępu: 8.01.2016).
3. Layman LC: Genetic causes of human infertility. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32: 549-572.
4. Wołczyński S, Radwan M: Algorytmy diagnostyczno-lecznicze w zastosowaniu do niepłodności. Instytut Medycyny Pracy, Łódź 2011.
5. Infertility causes, diagnosis and treatment (n.d.); http://thepregnancysite.wordpress.com (data dostępu: 11.01.2016).
6. Midro AT, Wiland E, Panasiuk B et al.: Risk evaluation of carriers with chromosome reciprocal translocation t(7;13)(q34;q13) and concomitant meiotic segregation analyzed by FISH on ejaculated spermatozoa. Am J Med Genet A 2006; 140(3): 245-256.
7. Wiland E: Badania cytogenetyczne plemników i komórek somatycznych mężczyzn z niepowodzeniami rozrodu. Now Lek 2010; 79 (supl. 1): 1-102.
8. Mau-Holzmann UA: Somatic chromosomal abnormalities in infertile men and women. Cytogenet Genome Res 2005; 111(3-4): 317-336.
9. Martin RH: Cytogenetic determinants of male fertility. Hum Reprod Update 2008; 14: 379-390.
10. Foresta C, Ferlin A, Gianaroli L, Dallapiccola B: Guidelines for the appropriate use of genetic tests in infertile couples. Eur J Hum Genet 2002; 10(5): 303-312.
11. Hur M, Cho HC, Lee KM et al.: Cleft palate in a rare case of variant Klinefelter syndrome with 48,XXXY/46,XY mosaicism. Cleft Palate Craniofac J 2009; 46(5): 555-557.
12. Lacka K: Turner’s syndrome – correlation between karyotype and phenotype. Endokrynol Pol 2005; 56(6): 986-993.
13. Levitsky LL, Luria AH, Hayes FJ, Lin AE: Turner syndrome: update on biology and management across the life span. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2015; 22(1): 65-72.
14. Re L, Birkhoff JM: The 47,XYY syndrome, 50 years of certainties and doubts: A systematic review. Aggress Violent Behav 2015; 22: 9-17.
15. van Rijn S, Bierman M, Bruining H, Swaab H: Vulnerability for autism traits in boys and men with an extra X chromosome (47,XXY): the mediating role of cognitive flexibility. J Psychiatr Res 2012; 46(10): 1300-1306.
16. Harper PS: Practical Genetic Counseling. 6th ed. Arnold Publishers, London 2004: 69.
17. Ergun-Longmire B, Vinci G, Alonso L et al.: Clinical, hormonal and cytogenetic evaluation of 46,XX males and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18(8): 739-748.
18. Mau-Holzmann UA: Somatic chromosomal abnormalities in infertile men and women. Cytogenet Genome Res 2005; 111(3-4): 317-336.
19. Benet J, Oliver-Bonet M, Cifuentes P et al.: Segregation of chromosomes in sperm of reciprocal translocation carriers: a review. Cytogenet Genome Res 2005; 111(3-4): 281-290.
20. Leng M, Li G, Zhong L et al.: Abnormal synapses and recombination in an azoospermic male carrier of a reciprocal translocation t(1;21). Fertil Steril 2009; 91(4): 1293.e17-22.
21. Therman E, Susman M: Human chromosomes. Springer US, New York 1993; http://link.springer.com/10.1007/978-1-4684-0529-3 (data dostępu: 9.01.2016).
22. Vogt PH: Azoospermia factor (AZF) in Yq11: towards a molecular understanding of its function for human male fertility and spermatogenesis. Reprod Biomed Online 2005; 10(1): 81-93.
23. Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M et al.: EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology 2014; 2(1): 5-19.
24. Kliesch S: Diagnosis of male infertility: diagnostic work-up of the infertile man. Eur Urol Suppl 2014; 13: 73-82.
25. Park SH, Lee HS, Choe JH et al.: Success Rate of Microsurgical Multiple Testicular Sperm Extraction and Sperm Presence in the Ejaculate in Korean Men With Y Chromosome Microdeletions. Korean J Urol 2013; 54(8): 536-540.
26. Patsalis PC, Sismani C, Quintana-Murci L et al.: Effects of transmission of Y chromosome AZFc deletions. Lancet 2002; 360(9341): 1222-1224.
27. Szablewski L, Masewicz M, Grytner-Zięcina B: Zaburzenia metabolizmu powodowane mutacjami i rola diety jako terapii. II. Mukowiscydoza. Nowa Pediatr 2007; 1: 18-26; http://www.czytelniamedyczna.pl/2080,zaburzenia-metabolizmu-powodowane-mutacjami-i-rola-diety-jako-terapii-ii-mukowis.html (data dostępu: 10.01.2016).
28. Bal J: Biologia molekularna w medycynie. Elementy genetyki klinicznej. PWN, Warszawa 2001.
29. De Braekeleer M, Fèrec C: Mutations in the cystic fibrosis gene in men with congenital bilateral absence of the vas deferens. Mol Hum Reprod 1996; 2(9): 669-677.
30. Chełmicki A, Lewandowski P, Chełmicki Z: Wykrywanie polimorfizmu trinukleotydu CAG w obrębie egzonu 1 genu receptora androgenowego jako metoda diagnostyczna w zaburzeniach związanych z aktywnością hormonów płciowych. Ginekol Prakt 2004; 12(3): 36-39.
31. Rabijewski M: Hipogonadyzm u mężczyzn. [W:] Zgliczyński W (red.): Endokrynologia. Medical Tribune Polska, Warszawa 2011: 644-646.
32. A ZC, Yang Y, Zhang SZ et al.: Single nucleotide polymorphism C677T in the methylenetetrahydrofolate reductase gene might be a genetic risk factor for infertility for Chinese men with azoospermia or severe oligozoospermia. Asian J Androl 2007; 9(1): 57-62.
33. Kee K, Angeles VT, Flores M et al.: Human DAZL, DAZ and BOULE genes modulate primordial germ-cell and haploid gamete formation. Nature 2009; 462(7270): 222-225.
34. Byunghyuk K, Youngbin L, Yeonwha K et al.: Polymorphic expression of DAZ proteins in the human testis. Hum Reprod 2009; 24(6): 1507-1515.
35. Menke DH, Mutter GL, Page DC: Expression of DAZ, an azoospermia factor candidate, in human spermatogonia. Am J Hum Genet 1997; 60: 237-241.
36. Szczerba A, Jankowska A, Andrusiewicz M et al.: Distribution of the DAZ gene transcripts in human testis. Folia Histochem Cytobiol 2004; 42: 119-121.
37. Warchoł JB, Augustyniak S, Stecewicz D, Jankowska A: Detection of DAZ mRNA distribution in human testis using reverse transcription in situ PCR technique (RT-ISPCR). Folia Histochem Cytobiol 2001; 39: 117-118.
38. Habermann B, Mi HF, Edelmann A et al.: DAZ (Deleted in AZoosperniia) genes encode proteins located in human late spermatids and in sperm tails. Hum Reprod 1998; 13: 363-369.
39. Affara NA: The role of the Y chromosome in male infertility. Expert Rev Mol Med 2001; 2001: 1-16.
40. Reijo RA, Dorfman DM, Slee R et al.: DAZ family proteins exist throughout male germ cell development and transit from nucleus to cytoplasm al meiosis in humans and mice. Biol Reprod 2000, 63: 1190-1196.
41. Burgoyne PS, Thornhill AR, Boudrean SK et al.: The genetic basis of XX-XY differences present before gonadal sex differentiation in the mouse. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei 1995; 1333: 253-261.
42. Eberhart CG, Maines JZ, Wasserman SA: Meiotic cell cycle requirement for a fly homologue of human Deleted in Azoospermia. Nature 1996; 6585: 783-785.
43. Venkatesh T, Suresh PS, Tsutsumi R: New insights into the genetic basis of infertility. Appl Clin Genet 2014; 7: 235-243.
44. Delbaere A, Smits G, De Leener A et al.: Understanding ovarian hyperstimulation syndrome. Endocrine 2005; 26(3): 285-290.
45. Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P et al.: Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995; 82(6): 959-968.
46. Meeker JD, Godfrey-Bailey L, Hauser R: Relationship between serum hormone levels and semen quality among men from an infertility clinic. J Androl 2007; 28(3): 397-406.
47. Uhler ML, Zinaman MJ, Brown CC, Clegg ED: Relationship between sperm characteristics and hormonal parameters in normal couples. Fertil Steril 2003; 79 (suppl. 3): 1535-1542.
