*Elżbieta Hołderna-Kędzia
Przeciwnowotworowe działanie składników propolisu. Cz. 2. Związki flawonoidowe
Anticancerogenic activity of some components of propolis. Part 2. Flavonoid compounds
Instytut Włókien Naturalnych i Roślin Zielarskich, Poznań
Dyrektor Instytutu: dr hab. inż. Małgorzata Zimniewska, prof. IWNiRZ
Streszczenie
W pracy przedstawiono przegląd badań dotyczących aktywności przeciwnowotworowej występujących w propolisie związków flawonoidowych i ich pochodnych prenylowanych. Obok licznych właściwości biologicznych i farmakologicznych flawonoidów, wykazują one również działanie cytotoksyczne. Przedstawione w pracy badania flawonoidów wyodrębnionych z frakcji propolisu różnego pochodzenia przeprowadzano w warunkach in vitro i in vivo wobec różnych linii komórek nowotworowych ludzkich i zwierzęcych, m.in. komórek ludzkiego włókniakomięsaka HT-1080, raka gruczołowego płuc A549, szyjki macicy Hela, mysiego raka okrężnicy L5-26 oraz czerniaka B16-BL6 i innych. Uzyskane wartości aktywności cytotoksycznej związków flawonoidowych oraz ich pochodnych prenylowanych mieściły się w zakresie IC50 = 3,4-10 μg/ml oraz w granicach ED50 = 2,3-205,0 μg/ml. Flawonoidy wykazują wielokierunkowe działanie na komórki nowotworowe: przeciwutleniające, antyproliferacyjne, blokujące cykl komórkowy, hamujące angiogenezę, indukujące apoptozę oraz inaktywują karcynogeny i zmniejszają oporność leków przeciwnowotworowych.
Summary
The paper presents a review of research on the anticancerogenic activity of flavonoid compounds and their prenylated derivatives occurring in the propolis. In addition to the numerous biological and pharmacological properties of flavonoids, they also have a cytotoxic effect. The presented studies of flavonoids isolated from propolis fractions of various origins were carried out in vitro and in vivo against various human and animal cancer cell lines, e.g. HT-1080 human fibrosarcoma cells, A549 lung adenocarcinoma and Hela cervix, murine L5-26 colon carcinoma and B16-BL6 melanoma, and others. The obtained cytotoxic activity of flavonoid compounds and their prenylated derivatives as IC50 values was in the range of 3.4-10.0 μg/ml, while the ED50 values were in the range of 2.3-205.0 μg/ml. Flavonoids have a multidirectional effect on cancer cells: antioxidant, antiproliferative, blocking the cell cycle, inhibiting angiogenesis, inducing apoptosis, and inactivating carcinogens and reducing the resistance of anti-cancer drugs.
Wstęp
W części I w oparciu o przegląd piśmiennictwa szczegółowo omówiono działanie biologiczne występującego w propolisie estru fenyloetylowego kwasu kawowego (ang. caffeic acid phenethyl ester – CAPE), z naciskiem na uwzględnienie jego właściwości przeciwnowotworowych (1). Na podstawie badań in vitro i farmakologicznych wykazano jego aktywność cytotoksyczną, ochronną wobec karcynogenów, a także hamującą przerzuty komórek nowotworowych na różnych liniach nowotworów zwierzęcych i ludzkich. Zwrócono także uwagę na synergistyczne działanie standardowo stosowanych leków przeciwnowotworowych wraz z CAPE w różnych układach doświadczalnych, z często bardzo wysoką aktywnością cytotoksyczną takich połączeń (IC50 = 0,04 μmol/ml), co mogłoby być wykorzystane w praktyce medycznej. Z uwagi na zachęcające wyniki badań, liczne ośrodki naukowe nadal zajmują się poszukiwaniem innych składników propolisu lub grup związków o działaniu przeciwnowotworowym.
W pracy dokonano przeglądu badań w zakresie aktywności przeciwnowotworowej obecnych w propolisie związków flawonoidowych i ich pochodnych prenylowanych. Należy dodać, że zarówno kwasy fenolowe, jak i flawonoidy, występujące w etanolowym ekstrakcie z propolisu w stężeniu 25-30%, są głównymi aktywnymi składnikami propolisu o działaniu biologicznym i farmakologicznym, w tym immunostymulującym i przeciwnowotworowym. Analizowane na podstawie przeglądu piśmiennictwa związki flawonoidowe i ich pochodne prenylowane wykazują wielokierunkowe działanie na komórki nowotworowe. Obejmuje ono właściwości przeciwutleniające, antyproliferacyjne, blokujące cykl komórkowy, hamujące angiogenezę, indukujące apoptozę i różnicowanie komórek oraz inaktywujące karcynogeny i zmniejszające oporność leków przeciwnowotworowych. Co istotne, mogą być one aktywne na różnych etapach karcynogenezy: inicjacji, promocji i progresji (2), co daje nadzieję na ich praktyczne wykorzystanie.
Związki flawonoidowe
Jednymi z pierwszych autorów badań nad aktywnością cytotoksyczną propolisu i wyodrębnionych z niego związków flawonoidowych byli Ellnain-Wojtaszek i wsp. (3). W oparciu o uzyskaną z ekstraktu etanolowego z propolisu pochodzenia krajowego frakcję eterową, wyizolowano i określono aktywność cytotoksyczną czterech związków flawonoidowych wobec komórek nowotworu ludzkiego nosogardzieli KB (tab. 1). Wartości aktywności cytotoksycznej chryzyny, tektochryzyny i pinostrobiny określone jako ED50, mieściły się w granicach 68-205 μg/ml. Natomiast aktywność cytotoksyczna dimetylonaryngeniny była znacznie niższa (ED50 < 1000 μg/ml).
Tab. 1. Aktywność cytotoksyczna związków flawonoidowych wyizolowanych z frakcji eterowej propolisu polskiego (wg 3)
| Nazwa związku | Aktywność cytotoksyczna (ED50, μg/ml) wobec komórek nowotworowych KB |
Chryzyna
Tektochryzyna
Pinostrobina
Dimetoksynaryngenina | 68
205
165
> 1000 |
Banskota i wsp. (4) z frakcji octanowej ekstraktu metanolowego propolisu brazylijskiego wyizolowali cztery związki flawonoidowe, których aktywność cytotoksyczną określono wobec komórek nowotworowych ludzkiego włókniakomięsaka HT-1080 i mysiego raka okrężnicy L5-26 (tab. 2). Badania wykazały wysoką aktywność cytotoksyczną wobec powyższych hodowli komórkowych trzech związków flawonoidowych, tj. betuletolu, kemferydu i ermaniny (ED50 2,3-7,6 μg/ml). Słabsze działanie cytotoksyczne (ED50 27-71 μg/ml) wykazywała hydroksymetoksy pochodna flawanolu.
Tab. 2. Aktywność cytotoksyczna związków flawonoidowych wyizolowanych z frakcji octanowej propolisu brazylijskiego (wg 4)
| Nazwa związku | Aktywność cytotoksyczna (ED50, μg/ml) wobec komórek nowotworowych |
| HT-1080 | L5-26 |
Betuletol
Kemferyd
Ermanina
3,5,7,-Trihydroksy-4’-metoksyflawonol | 5,8
2,9
2,3
27,0 | 5,0
6,0
7,6
71,0 |
Ci sami autorzy (5) z ekstraktu metanolowego otrzymanego z propolisu holenderskiego wyodrębnili cztery związki flawonoidowe, które przebadano na aktywność cytotoksyczną wobec dwóch hodowli komórek nowotworów ludzkich: włókniakomięsaka HT-1080 i gruczolakoraka płuc A549 oraz dwóch hodowli komórek nowotworowych mysich: raka okrężnicy L5-26 i czerniaka B16-BL6. Wyniki badań przedstawione w tabeli 3 wskazują, że chryzyna i 7-metyloeter-galanginy odznaczały się średnią aktywnością cytotoksyczną wobec komórek nowotworu ludzkiego HT-1080 i obu nowotworów mysich: L5-26 i B16-BL6 (EC50 13,4-30,3 μmol/ml). Związki te wobec komórek nowotworowych nowotworu ludzkiego A549, podobnie jak pinobanksyna i 5-metyloeter pinobanksyny wobec wszystkich badanych komórek nowotworowych ludzkich i mysich, charakteryzowały się słabym działaniem cytotoksycznym.
Tab. 3. Aktywność cytotoksyczna związków flawonoidowych wyizolowanych z ekstraktu metanolowego z propolisu holenderskiego (wg 5)
| Nazwa związku | Aktywność cytotoksyczna (EC50, μmol/ml) wobec komórek nowotworowych |
| ludzkie | mysie |
| HT-1080 | A-549 | L5-26 | B16-BL6 |
Chryzyna
7-Metyloeter-galanginy
Pinobanksyna
5-Metyloeter-pinobanksyny | 17,3
26,3
284
> 200 | > 200
> 200
> 368
> 200 | 13,4
30,3
> 200
> 200 | 20,5
20,8
> 200
187 |
Badania Banskoty i wsp. (6) dotyczyły działania cytotoksycznego związków flawonoidowych wyizolowanych z ekstraktu metanolowego pochodzącego z propolisu chińskiego. W badaniach wykorzystano hodowle komórek nowotworowych ludzkich: włókniakomięsaka HT-1080, raka gruczołowego płuc A549 i raka gruczołowego szyjki macicy Hela, a także hodowle komórek nowotworowych mysich: raka okrężnicy L5-26 i czerniaka B16-BL6. Wyniki zebrane w tabeli 4 wskazują, że badane związki flawonoidowe: chryzyna, galangina, apigenina, pinocembryna i 3-0[(5)-2-metylobutyrylo]pinobanksyna odznaczały się średnią aktywnością cytotoksyczną (EC50 19,2-229 μmol/ml), a słabą aktywnością: izalpinina, tektochryzyna, pinostrobina i 6-cynnamylochryzyna (EC50 106-> 370 μmol/ml) w odniesieniu do badanych hodowli komórek nowotworowych.
Tab. 4. Aktywność cytotoksyczna związków flawonoidowych wyizolowanych z ekstraktu metanolowego z propolisu chińskiego (wg 6)
| Nazwa związku | Aktywność cytotoksyczna (EC50, μmol/ml) wobec komórek nowotworowych |
| ludzkie | mysie |
| HT-1080 | A-549 | Hela | L5-26 | B16-BL6 |
Chryzyna
Galangina
Izalpinina
Apigenina
Tektochryzyna
Pinostrobina
Pinocembryna
3-O-[(S)-2-metylobutyrylo] pinobanksyna
6-Cynnamylochryzyna | 94,9
35,7
> 350
36,6
358
156
92,4
143
> 270 | 233
93,6
> 350
101
>370
>370
229
160
> 270 | 111
79,0
106
92,7
> 370
202
108
116
> 270 | 109
19,2
330
25,0
273
128
75,6
78,9
> 270 | 74,4
26,8
> 250
31,6
226
111
68,0
185
> 270 |
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Kędzia B, Hołderna-Kędzia E. Przeciwnowotworowe działanie składników propolisu. Cz. I. Ester fenyloetylowy kwasu kawowego CAPE. Post Fitoter 2020; 21(3):177-84.
2. Majewska-Wierzbicka M, Czeczot H. Anicancer activity of flavonoids. Pol Merkur Lek 2012; 33(198):364-9.
3. Ellnain-Wojtaszek M, Hładoń B, Bylka W i wsp. Wyodrębnianie i badanie aktywności cytostatycznej składników frakcji eterowej propolisu DEEP. Herba Pol 1982; 28:51-9.
4. Banskota AH, Tezuka Y, Prasain JK i wsp. Chemical constituents of Brazilian propolis and their cytotoxic activities. J Nat Prod 1998; 61:896-900.
5. Banskota AH, Nagaoka T, Sumioka LY i wsp. Antiproliferative activity of the Netherlands propolis and its active principles in cancer cell lines. J Ethnopharmacol 2002; 80:67-73.
6. Usia T, Banskota AH, Tezuka Y i wsp. Constituents of Chinese propolis and their antiproliferative activities. J Nat Prod 2002; 65:673-6.
7. Oršolič N, Kneževič AH, Šver L i wsp. Immunomodulatory and antimetastatic action of propolis and related polyphenolic compounds. J Ethnopharmacol 2004; 94:307-15.
8. Bestwick CS, Milne L. Influence of galangin on HL-60 cell proliferation and survival. Cancer Lett 2006; 243:80-9.
9. Szliszka E, Czuba ZP, Domino M i wsp. Ethanolic extract of propolis (EEP) enhances the apoptosis – inducing potential of TRAIL in cancer cells. Molecules 2009; 14:738-54.
10. Li F, Awale S, Tezuka Y i wsp. Study on the constituents of Mexican propolis and their cytotoxic activity against PANC-1 human pancreatic cancer cells. J Nat Prod 2010; 73:623-7.
11. Li F, Awale S, Tezuka Y i wsp. Cytotoxicity of constituents from Mexican propolis against a panel of six different cancer cell lines. Nat Prod Commun 2010; 5:1601-6.
12. Chen C-N, Wu C-L, Shy H-S i wsp. Cytotoxic prenylflavanones from Taiwanese propolis. J Nat Prod 2003; 66:503-6.
13. Chen C-N, Wu C-L, Lin J-K. Propolin C from propolis induces apoptosis through activating caspases 3 and cytochrome C release in human melanoma cells. Biochem Pharmacol 2004; 67:53-66.
14. Chen C-N, Weng M-S, Wu C-L i wsp. Comparison of radical scavenging activity, cytotoxic effects and apoptosis induction in human melanoma cells by Taiwanese propolis from different sources. Evidenced-based Compl Altern Med 2004; 1:175-85.
15. Huang W-J, Huang C-H, Wu C-L i wsp. Propolin C, a prenylflavanone, isolated from Taiwanese propolis, induces caspase-dependent apoptosis in brain cancer cells. J Agric Food Chem 2007; 55:7366-76.
16. Li F, Awale S, Tezuka Y i wsp. Cytotoxic constituents of propolis from Myanmar and their structure-activity relationship. Biol Pharm Bull 2009; 32:2075-8.
