Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 2/2009 » Nosicielstwo nosogardłowe wybranych patogenów bakteryjnych: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa
- reklama -
© Borgis - Nowa Medycyna 2/2009, s. 124-130
*Agnieszka Sulikowska
Nosicielstwo nosogardłowe wybranych patogenów bakteryjnych: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis
Nasopharyngeal carriage of potential bacterial pathogens: streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Maraxella catarrhalis
ALAB laboratoria Sp. z o.o., Warszawa
Z-ca Kierownika NZOZ ds. Mikrobiologii: Agnieszka Sulikowska
Streszczenie
The nasopharynx of children is colonized by a broad variety of microorganisms, including such pathogens as Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. In most cases bacteria are carried without causing any clinical symptoms, however, when the host condition is altered its may invade neighbouring tissues, bloodstream and the central nervous system. Several different factors are known as risk factors that promote bacterial carriage include: overcrowding e.g. due to attending day care centres (DCCs) or residing in orphanages; frequent viral infections and an excessive use of antibiotics. DCCs and orphanages are also identified as places that promote the clonal spread of multi-resistant strains and thus healthy children represent an important reservoir of bacterial strains, in particular S. pneumoniae, that are resistant to many antimicrobial agents. However, it is possible to limit the spread of H. influenzae type b and some serotypes ofS. pneumoniae by vaccination. Colonization of mucosal surfaces in the human respiratory tract represents a dynamic process in which bacteria are acquired, eliminated and re-acquired many times in a lifetime. Extensive and often excessive use of antibiotics can promote the replacement of strains susceptible to antimicrobials by resistant ones. Moreover, the human nasopharynx is also often viewed as a place where frequent genetic exchange takes place. Thus, in this niche, bacterial strains gain novel properties in respect to resistance and virulence.
Reklama
Wstęp
Błony śluzowe nosogardła u dzieci są kolonizowane przez wiele gatunków drobnoustrojów, w tym patogennych, takich jak Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis. W większości przypadków kolonizujące nosogardło bakterie nie wywołują żadnych objawów klinicznych, jednak w sprzyjających warunkach mogą uszkadzać sąsiadujące tkanki oraz penetrować do układu krwionośnego i centralnego układu nerwowego. Szereg czynników sprzyja kolonizacji nosogardła przez ww. gatunki drobnoustrojów, w tym: zatłoczenie w ośrodkach opieki dziennej (żłobki, przedszkola) czy domach dziecka, częste wirusowe zakażenia dróg oddechowych, antybiotykoterapia i szereg innych. Ośrodki opieki dziennej i domy dziecka to środowiska, w obrębie których łatwo dochodzi do rozprzestrzeniania się wieloopornych szczepów bakteryjnych, co powoduje, że zdrowe dzieci stanowią ważny rezerwuar szczepów, w szczególnościS. pneumoniae, które wykazują oporność na co najmniej 3 grupy leków przeciwbakteryjnych. Szczepienia ochronne pozwalają ograniczyć rozprzestrzenianie się wśród zdrowych nosicieli wybranych serotypówS. pneumoniae, wchodzących w skład 7-skałdnikowej szczepionki koniugowanej oraz szczepów H. influenzae typu b. Kolonizacja błon śluzowych dróg oddechowych jest procesem dynamicznym, bakterie są nabywane, eliminowane i ponownie nabywane wielokrotnie w ciągu życia człowieka. Szerokie stosowanie oraz niejednokrotnie nadużywanie antybiotyków może prowadzić do zastępowania kolonizujących nosogardło wrażliwych na antybiotyki szczepów przez szczepy oporne. Ponadto, uważa się, iż nosogardło człowieka jest miejscem częstej wymiany materiału genetycznego pomiędzy drobnoustrojami zarówno w obrębie danego gatunku, jak i pomiędzy gatunkami, co sprzyja pozyskiwaniu nowych genów oporności i zjadliwości.
Nosicielstwo/kolonizacja jest to stan, w którym w obrębie organizmu gospodarza stwierdza się obecność specyficznego (szczególnego) patogenu, lecz nie stwierdza się klinicznych objawów choroby. Nosiciele (ang. carriers) są istotnym rezerwuarem patogenów w środowisku, mogą także przekazywać drobnoustroje innym osobom. Niektórzy badacze wyróżniają w przebiegu nosicielstwa trzy fazy: faza pierwsza – nabywanie drobnoustroju (ang. acquisition), faza druga – „właściwe” nosicielstwo (ang. carriage) oraz faza trzecia – utrata nosicielstwa (ang. termination of carriage). Nabywanie nosicielstwa to moment, kiedy drobnoustrój osiedla się na błonach śluzowych gospodarza, przechodząc następnie do fazy nosicielstwa, czas trwania której jest różny i zależy od wielu czynników, związanych zarówno z drobnoustrojem, jak i gospodarzem. Utrata nosicielstwa to moment, kiedy drobnoustrój opuszcza gospodarza (1). Z epidemiologicznego punktu widzenia niezwykle istotne byłoby ustalenie, która z tych faz jest najbardziej krytyczna dla rozwoju zakażenia, i choć wiele wskazuje na to, że jest to faza pierwsza, czyli etap nabywania drobnoustroju (2) to jednak nie wszyscy badacze obserwują podobne zależności (3), problem pozostaje więc otwarty. Istotne jest także wyjaśnienie czy faza druga, faza właściwego nosicielstwa, przyczynia się w jakimś stopniu do uodpornienia gospodarza na specyficzny patogen i dzięki temu ma ona swój udział w zapobieganiu rozwojowi choroby (1). Ostrożnymi zwolennikami takiego poglądu są autorzy pracy analizującej częstość i przebieg zakażeń wywołanych przez Staphylococcus aureus u osób skolonizowanych i bez kolonizacji, którzy zaobserwowali, że bezobjawowi nosiciele są „immunologicznie zaadoptowani” do własnych (endogennych) szczepów i posiadają pewien stan odporności na zakażenie takimi drobnoustrojami (łagodniejszy przebieg zakażeń) lub też szczepy egzogenne są bardziej zjadliwe niż endogenne (4).
Górny odcinek dróg oddechowych jest zasiedlany przez różne gatunki drobnoustrojów, z wyłączeniem zatok i ucha środkowego, które w warunkach prawidłowych (fizjologicznych) pozostają jałowe. Jednakże zarówno zatoki, jak i jama bębenkowa ucha środkowego, komunikują się poprzez swoje ujścia z niejałowymi częściami dróg oddechowych, jamą ustną i jamą nosową. Stwarza to możliwość przemieszczenia się drobnoustrojów zasiedlających nozdrza, nosogardło czy gardło do tych jałowych struktur anatomicznych. Stosunkowo niewiele gatunków występuje na błonie śluzowej nozdrzy. Przede wszystkim są to gronkowce, w tym Staphylococcus aureus oraz gronkowce koagulazo-ujemne. Flora nosogardła i gardła jest już jednak znacznie bogatsza, dominują tu przede wszystkim α-hemolizujące paciorkowce (gł. Streptococcus salivarius, S. parasanguis, S. pneumoniae) oraz inne ziarniaki Gram-dodatnie z rodzaju Staphylococcus, w tymS. aureus a także β-hemolizujące paciorkowce z grupy A ( Streptococcus pyogenes) oraz z grup C, F i G. Wśród bakterii Gram-ujemnych dominują gatunki z rodzaju Neisseria (gł. N. subflava, N. sicca, N.cinerea, N. mucosa, N. lactamica, N. meningitidis), Haemophilus influenzae, zarówno szczepy bezotoczkowe, jak i wytwarzające otoczkę oraz Moraxella catarrhalis.Obszar jamy ustnej i gardła zasiedlają liczne bakterie beztlenowe z rodzajów Peptostreptococcus, Veillonella, Actinomyces, Fusobacterium, Prevotella, Eubacterium czy Bacteroides, których liczba może przewyższać wielokrotnie liczbę występujących w gardle i jamie ustnej bakterii tlenowych. Oprócz licznych gatunków bakterii z gardła izoluje się niejednokrotnie także drożdżaki ( Candida albicans, Cryptococcus albidus) czy pierwotniaki ( Entamoeba gingivalis, Trichomonas tenax) (5). Kolonizacja dolnych dróg oddechowych (krtań, tchawica, oskrzela, płuca), występuje rzadko, może być powodowana jedynie przez nieliczne gatunki drobnoustrojów i jest zwykle krótkotrwała. Długotrwała kolonizacja może wynikać z uszkodzenia urzęsionego nabłonka (ciliostaza), będącego wynikiem zakażeń wirusowych lub innych, nieinfekcyjnych, chorób dróg oddechowych (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc) (5).
Niektóre z wymienionych powyżej gatunków występują na błonach śluzowych w sposób ciągły, jak na przykład: paciorkowce jamy ustnej – Streptococcus viridans (dawniej paciorkowce zieleniące), niektóre gatunki Neisseria spp., Corynebacterium spp., Staphylococcus spp., Micrococcus spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp., Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp. Inne gatunki bakterii zasiedlają nosogardło w sposób przejściowy. Skład gatunkowy flory bakteryjnej dróg oddechowych, zarówno tej stałej, jak i przejściowej, jest warunkowany przez cechy osobnicze gospodarza, jak również jego tryb życia i środowisko. Wśród drobnoustrojów przejściowo kolonizujących nosogardło i gardło zdrowego człowieka znajdują się gatunki będące przedmiotem niniejszego opracowania, tj. S. pneumoniae, H. influenzae oraz M. catarrhalis.Bezobjawowe nosicielstwo tych drobnoustrojów dotyczy szczególnie dzieci, jednakże częstość jego występowania jest znacznie wyższa od przeciętnej u dzieci uczęszczających do żłobków, przedszkoli (ośrodki opieki dziennej) czy przebywających pod opieką domów dziecka (6, 7, 8). Dzieje się tak przede wszystkim ze względu na panujące tam dogodne warunki do rozprzestrzeniania się drobnoustrojów. Korzystne warunki dla rozprzestrzeniania się drobnoustrojów panujące w ośrodkach opieki dziennej czy domach dziecka sprzyjają także wielokolonizacji, czyli jednoczasowej kolonizacji nosogardła z więcej niż jednym omawianych gatunków drobnoustrojów jednoczasowo (8, 9) lub też różnymi szczepami tego samego gatunku, które mogą prezentować zarówno podobną, jak i zróżnicowaną wrażliwość na antybiotyki lub też różnorodność serotypów (9). Najczęściej taka sytuacja umyka uwadze diagnosty w rutynowym badaniu mikrobiologicznym, a jednak może mieć znaczenie zarówno dla konkretnego pacjenta (niepowodzenie terapeutyczne), jak też w szerszym epidemiologicznym znaczeniu.
Kolonizacja może poprzedzać rozwój choroby, daje bowiem drobnoustrojom możliwość penetracji okolicznych tkanek i układów, przede wszystkim układu oddechowego, ale także łożyska krwi i ośrodkowego układu nerwowego. Obecność tego samego szczepu stwierdza się niejednokrotnie w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz w wymazie z gardła u osoby chorej na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (10). Należy jednak podkreślić, że choroba rozwija się jedynie u niewielkiej liczby nosicieli. Rozwój infekcji zależy bowiem od wielu czynników, w tym: podłoża genetycznego, funkcjonowania układu immunologicznego gospodarza oraz od zjadliwości samego drobnoustroju. Inny problem stanowi zapalenie ucha środkowego, które zaczyna się zwykle od lokalnego rozprzestrzeniania się bakterii z nosogardła przez przewód słuchowy do jamy bębenkowej. Wielu autorów uważa, że istnieje ścisła korelacja pomiędzy kolonizacją nosogardła przezM. catarrhalis, H. influenzae i S. pneumoniae a zwiększonym ryzykiem nawracających zapaleń ucha środkowego w pierwszym roku życia dziecka (3, 11).
Częstość występowania nosicielstwa S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis jest różna i zależy od szeregu czynników, takich jak: wiek, warunki socjoekonomiczne, zakażenia wirusowe, palenie tytoniu (także bierne), pory roku, zakażenia wirusowe dróg oddechowych, antybiotykoterapia (12, 13, 14). Dzieci z astmą oraz dzieci narażone na działanie dymu tytoniowego są częściej nosicielami S. pneumoniae (12). Czas utrzymywania się kolonizacji danym szczepem ww. gatunków jest różny, może trwać kilka dni lub wiele miesięcy, zwykle jednak nie przekracza 3-4 miesięcy (14, 15). Bezobjawowe nosicielstwo znacznie częściej stwierdza się u dzieci niż osób dorosłych. Przykładowo pneumokoki są wykrywane w nosogardle u 20-60% zdrowych dzieci oraz u 5-30% zdrowych dorosłych (16, 17). Haemophilus influenzae kolonizuje nosogardło 30%-80% populacji, jednak w większości są to szczepy bezotoczkowe, odpowiedzialne głównie za zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli i płuc, zapalenia ucha środkowego i zapalenia spojówek (18). W krajach, w których nie wprowadzono na szeroką skalę szczepień przeciwko H. influenzae typu b (Hib) u 3-5% nosicieli stwierdza się występowanie szczepów posiadających otoczkę i należących do serotypu b; tam gdzie szczepienia są obowiązkowe Hib nosogardła izoluje się rzadko (<1% nosicieli) (19). Jest to istotne, ponieważ takie szczepy wywołują zarówno zakażenia dróg oddechowych, w tym są odpowiedzialne za ostre zapalenie nagłośni (epiglottitis), jak i zakażenia inwazyjne, takie jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy posocznica (18). Moraxella catarrhalis odgrywa istotną rolę jako czynnik etiologiczny zapalenia ucha środkowego, zatok oraz zaostrzeń przewlekłego zapalenia oskrzeli i płuc, jest jednak to patogen o małym znaczeniu, jeśli chodzi o zakażenia inwazyjne. Nosicielstwo M. catarrhalis jest bardzo częste, sięga 75% populacji dzicięcej, a w niektórych regionach świata nawet 100% dzieci jest nosicielami tego gatunku w porównaniu do jedynie1-3% poziomu nosicielstwa u dorosłych (20, 21).
Kolonizacja nosogardła przez ww. gatunki dotyczy przede wszystkim dzieci do 5 lat, ze szczególnie wysokim jej poziomem w drugim roku życia. Bardzo istotny wpływ na kolonizację nosogardła przez S. pneumoniae mają zakażenia dróg oddechowych (ZDO). Wykazano, że ryzyko kolonizacji wzrasta wtedy znacząco (3, 22). Stwierdzono także, że czas utrzymywania się nosicielstwa oraz częstość pozyskiwania nowych szczepów w nosogardle jest wyższa w sezonie jesienno-zimowym, w którym to czasie wzrasta liczba zachorowań na wirusowe ZDO (23, 24). Tę korelację w stosunku do pneumokoka opisano już ponad 70 lat temu, stwierdzając wtedy, że „miesiące zimne” oraz zakażenia dróg oddechowych mają wpływ na wyższy odsetek nosicielstwa tego drobnoustroju (1). Niektórzy autorzy podkreślają znaczenie sezonowości także w przypadku M. catarrhalis (21, 25).
Stosowanie antybiotyków prowadzi nieuchronnie do zmian w składzie gatunkowym bakterii zasiedlających drogi oddechowe, a także zmian w ich wrażliwości.W ostatniej dekadzie odnotowuje się alarmujący wzrost oporności na antybiotyki wśród bakteryjnych patogenów układu oddechowego, w szczególności zaś dotyczy to S. pneumoniae. Główną rolę przypisuje się tutaj szerokiemu stosowaniu antybiotyków i ich wpływie na powstawanie i rozprzestrzenianie się mechanizmów oporności wśród bakterii kolonizujących nosogardło (26), które jak wiadomo mogą rozprzestrzenić się zarówno lokalnie w układzie oddechowym, jak i penetrować do łożyska krwi. Jak już wspomniano dzieci poniżej 6. roku życia są najczęściej narażone na kolonizację nosogardła przez omawiane gatunki drobnoustrojów. Jednocześnie jest to też grupa często leczona antybiotykami z powodu ZDO (27), co w większości przypadków nie znajduje uzasadnienia, bowiem etiologia ZDO w tej grupie wiekowej jest najczęściej wirusowa. Zarówno badania przeglądowe, jak i opisy pojedynczych przypadków pokazują wyraźnie, że stosowanie antybiotyków zwiększa ryzyko kolonizacji nosogardła przez szczepy oporne na antybiotyki (28, 29). Wykazano to wyraźnie w wielu opracowaniach szczególnie na przykładzie antybiotyków β-laktamowych i nosicielstwa opornych na penicylinę pneumokoków (9, 23, 30). Stosowanie antybiotyków zarówno w leczeniu zakażeń wirusowych oraz w celu usunięcia nosicielstwa nosogardłowego nie przynosi pożądanych efektów. W jednym z badań ze Stanów Zjednoczonych dobrze udokumentowano zakończoną niepowodzeniem próbę eradykacji nosicielstwa nosogardłowego S. pneumoniae przy zastosowaniu 7-dniowej terapii erytromycyną z rifampicyną. Chemioprofilaktykę wdrożono w momencie rozprzestrzenienia się wśród dzieci przebywających pod opieką jednego z ośrodków wieloopornego szczepu, wykazującego wrażliwość jedynie na erytromycynę, rifampicynę oraz wankomycynę. Obawiano się, bowiem możliwości wystąpienia zakażeń inwazyjnych wywołanych tym szczepem. Po zakończeniu interwencji okazało się, że nosicielami wieloopornego szczepu są: 1 dziecko w grupie przyjmującej antybiotyki oraz 9 innych dzieci, które wcześniej nie były nosicielami pneumokoka. Dodatkowo szczep wyizolowany po interwencji od jednego z dzieci był już oporny także na rifampicynę (31). Te dane wskazują, jak ostrożnie należy podejmować tego typu działania, a w szczególności, jeśli chcemy stosować leki zarezerwowane do leczenia zakażeń inwazyjnych wywołanych przez wielooporne szczepy (rifampicyna), zawsze w takiej sytuacji należy myśleć o epidemiologicznych skutkach takich interwencji, bowiem pojawienie się i rozprzestrzenianie opornych szczepów zwykle koreluje z ekspozycją na daną grupę antybiotyków, choć nie tylko. Okazało się bowiem, że kolonizację nosogardła opornym na penicylinę szczepem promuje się także stosując makrolidy czy kotrimoksazol (30, 32, 33).
Podstawowym mechanizmem oporności H. influenzae na antybiotyki β-laktamowe jest wytwarzanie β-laktamaz, których aktywność skutkuje opornością szczepu na aminopenicyliny (ampicylina, amoksycylina) przy zachowanej wrażliwości na ich połączenia z inhibitorami (amoksycylina z kwasem kalwulanowym). Częstość występowania β-laktamazo-dodatnich szczepów izolowanych z ZDO oraz bezobjawowo kolonizujących drogi oddechowe waha się od kilku do kilkudziesięciu procent w różnych krajach europejskich (7, 9, 34). Podobnie jak w przypadku H. influenzae, β-laktamazy są najważniejszym mechanizmem oporności uM. catarrhalis, jednak częstość występowania szczepów β-laktamazo-dodatnich jest znacznie wyższa, ponieważ 85 do 100% szczepów wytwarza te enzymy (21).
Przeglądowe badania wrażliwości na antybiotyki szczepów bakteryjnych izolowanych z nosogardła są przydatne do ogólnej oceny częstości występowania szczepów opornych, krążących w środowisku. Dają także wstępną ocenę poziomu oporności wśród szczepów izolowanych z zakażeń. Należy jednak pamiętać, że dane dotyczące stopnia oporności patogenów bakteryjnych izolowanych w ośrodkach opieki dziennej, czy domach dziecka mogą być zawyżone w stosunku do odpowiednich wiekowo grup dzieci nie korzystających z opieki takich ośrodków. W ostatnich latach szczególną uwagę zwraca się na narastającą oporność na antybiotyki szczepów S. pneumoniae. W odróżnieniu od H. influenzae i M. catarrhalis oporność na penicylinę u S. pneumoniae jest związana z modyfikacją białek wiążących penicylinę (PBP, ang. penicillin binding protein). Pierwsze niewrażliwe na penicylinę izolaty S. pneumoniae pojawiły się w latach 60. w Australii i Nowej Gwinei (35) oraz w latach 70. XX wieku w Południowej Afryce i Hiszpanii (36). W chwili obecnej problem oporności pneumokoków na penicylinę jest problemem globalnym. Z początku lat 90. pochodzi pierwsze doniesienie z Polski, dotyczące wrażliwości szczepów S. pneumoniae izolowanych od bezobjawowych nosicieli (37). Badane wtedy izolaty pozyskane od nosicieli były w pełni wrażliwe na penicylinę. Kolejne badanie przeprowadzone w latach 2000-2001 wykazało, że częstość izolacji niewrażliwych na penicylinę pneumokoków wzrosła znacząco. Spośród 152 izolatówS. pneumoniae, pięćdziesiąt pięć (36,2%), wykazywało obniżoną wrażliwość na penicylinę (PNSP), z czego 18 (11,8%) było opornych na ten lek (PRP). Czternaście izolatów PRP wyizolowano od dzieci leczonych wcześniej (do 3 miesięcy przed pobraniem wymazu) antybiotykami β-laktamowymi (9). Widzimy zatem, w jak szybkim tempie może zmieniać się sytuacja epidemiologiczna w zakresie wrażliwości szczepów bakteryjnych, co wpływa na konieczność modyfikacji schematów leczenia empirycznego. W obecnej sytuacji epidemiologicznej głęboko uzasadnione są działania ukierunkowane na monitorowanie lekowrażliwości oraz szerokie wdrażanie programów racjonalnej polityki antybiotykowej. Jednym z takich programów jest Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, realizowany przez Narodowy Instytut Leków w Warszawie. Główne cele Programu to: koordynacja regionalnych i ogólnopolskich programów dotyczących lekooporności i zużycia leków przeciwbakteryjnych w medycynie, analiza zużycia leków przeciwbakteryjnych oraz powiązanie ich zużycia z lekoopornością w różnych środowiskach, optymalizacja profilaktyki i terapii zakażeń oraz redukcja lekooporności w Polsce, a także szeroko pojęta edukacja i promocja zasad racjonalnego stosowania antybiotyków (www.antybiotyki.edu.pl).
Lekiem powszechnie stosowanym w leczeniu ZDO u dzieci w Polsce jest kotrimoksazol. Przeprowadzone w Polsce badania wrażliwości izolatów S. pneumoniae pozyskanych od zdrowych nosicieli pokazały, że 45-90% szczepów tego gatunku było niewrażliwych na kotrimoksazol (9). Ponieważ odsetek szczepówH. influenzae niewrażliwych na ten lek był także znaczący i wynosił średnio 25% w tej sytuacji stosowanie tego leku w empirycznym leczeniu ZDO jest obarczone dużym ryzykiem niepowodzenia terapeutycznego i nie powinno mieć miejsca, chyba, że wrażliwość patogenu zostanie potwierdzona badaniem mikrobiologicznym. Obok oporności na antybiotyki β-laktamowe czy kotrimoksazol, problemem staje się także narastająca oporność patogenów dróg oddechowych, przede wszystkim S. pneumoniae, na antybiotyki makrolidowe. W większości przypadków jest oporność na makrolidy typu MLSB, co oznacza oporność krzyżową danego szczepu na wszystkie makrolidy (14-, 15- i 16 węglowe), likosamidy i streptograminy typu b (9, 13, 24).
Na podstawie różnic w budowie otoczki wielocukrowej – głównego czynnika zjadliwości pneumokoków, wyróżniono ponad 90 serotypów S. pneumoniae. Jednakże zarówno od zdrowych nosicieli, jak i z zakażeń izoluje się najczęściej niewielką ich część. Jeszcze bardziej ograniczona ich liczba bierze udział w etiologii zakażeń, w tym inwazyjnych, jak również cechuje się wieloopornością. Obecnie dostępne są dwa rodzaje szczepionek przeciwpneumokokowych, szczepionka 23-walentna polisacharydowa niekoniugowana oraz 7-składnikowa polisacharydowa koniugowana z toksoidem błoniczym CRM197. Pierwsza z nich skutecznie zapobiega zakażeniom w przypadku osób dorosłych i dzieci powyżej 2 lat, przewagą drugiej jest skuteczne działanie w grupie wiekowej poniżej 2. roku życia. Skuteczność szczepionek koniugowanych w tej grupie wiekowej jest związana przede wszystkim z pobudzaniem odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego zależnej od limfocytów T i mechanizmów pamięci immunologicznej. Uważa się także, że po szczepieniu szczepionką koniugowaną uzyskuje się wyższe stężenia przeciwciał przeciwko otoczce w klasie IgA (na błonach śluzowych) i IgG (w surowicy), co również ma znaczenie (38, 39). Sukces stosowanych obecnie szczepionek koniugowanych szczególnie dobrze widać na przykładzie H. influenzae typu b (Hib). Pod koniec lat 80. w Finlandii wdrożono narodowy program szczepień ochronnych koniugowaną szczepionką przeciwko Hib. Działanie to doprowadziło do całkowitej w tym kraju eliminacji zakażeń i nosicielstwa Hib w populacji zaszczepionych dzieci (40). Zdecydowany spadek liczby zachorowań (o 91-97%) oraz niemalże całkowitą redukcję nosicielstwa uzyskano także w innych krajach, gdzie koniugowana szczepionka przeciw Hib została wprowadzona do kalendarza szczepień jako szczepienie obowiązkowe (19). Warto przypomnieć, że przed wprowadzeniem szczepień przeciwko Hib, drobnoustrój ten był w krajach rozwiniętych jednym z głównych czynników etiologicznych inwazyjnych zakażeń u dzieci poniżej 5. roku życia. Ryzyko inwazyjnego zakażenia Hib np. zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych czy zapalenia nagłośni, było w wielu krajach porównywalne z ryzykiem zakażenia wirusem polio przed wprowadzeniem obowiązkowych szczepień. Rocznie na 100 000 dzieci do 5. roku życia odnotowywano 31 przypadków zachorowań w Anglii i Walii, 40-60 przypadków w Australii, Nowej Zelandii i Skandynawii i aż 60-130 przypadków w USA (19). W Polsce, wg danych Państwowego Zakładu Higieny, częstość występowania zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci do 5. roku życia jest zróżnicowana w zależności od regionu (41). Inne serotypy H. influenzae, których swoim spektrum nie obejmuje szczepionka przeciwko Hib, są jak do tej pory jedynie sporadycznie izolowane zarówno z nosicielstwa, jak i z zakażeń (9, 34). Zachęcające wyniki, które uzyskano po wprowadzeniu koniugowanej szczepionki przeciwko Hib, spowodowały, że duże nadzieje zaczęto pokładać w konstruowanych na podobnej zasadzie szczepionkach przeciwpneumokokowych. Jednakże w przypadku S. pneumoniae stworzenie równie skutecznej, jak w przypadku Hib, szczepionki jest znacznie trudniejsze, chociażby ze względu na wielką różnorodność antygenów otoczkowych. W wieloośrodkowym polskim badaniu dotyczącym inwazyjnej choroby pneumokokowej wykazano, że zakażenia inwazyjne w Polsce najczęściej wywoływały pneumokoki należące do serotypów 14, 6B, 23F oraz 18C (73% wszystkich izolowanych serotypów) (42). W Stanach Zjednoczonych z krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego od dzieci poniżej 6. roku życia izolowano najczęściej pneumokoki o serotypach: 14, 6B, 19F, 18C, 23F, 4 i 9V (43). Wysoką skuteczność 7-składnikowej koniugowanej szczepionki przeciwpneumokokowej, zawierającej w swoim składzie serotypy 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23F, potwierdziła meta-analiza przeprowadzona przez Hausdorfa i wsp. (44). Wykazano, że szczepionka ta zawiera serotypy odpowiedzialne za 70-88% inwazyjnych zakażeń pneumokokowych (IZP) u małych dzieci w USA, Kanadzie, Oceanii, Afryce i Europie. Jedynie w Ameryce Łacińskiej i Azji serotypy szczepionkowe pokrywały poniżej 65% IZP. Opublikowane w 2000 roku badania Black´a i wsp. pokazały, że skuteczność tej szczepionki jest bardzo wysoka (redukcja zakażeń inwazyjnych o 89,1%). Nie uzyskano jednak pełnej ochrony w przypadku zakażeń wywołanych szczepami należącymi do serotypu 19F, były to jednakże pojedyncze niepowodzenia, gdzie doszło do rozwoju zakażenia inwazyjnego lub zapalenia ucha środkowego u osób szczepionych. W przypadku zapalenia ucha środkowego uzyskano średnio 7-procentowy spadek częstości jego występowania, lecz w grupie dzieci z często nawracającymi ZUŚ (5 epizodów w ciągu 6 miesięcy) uzyskano znacznie wyższą redukcję zakażeń o 22,8% (45). Dodatkowym atutem szczepionki koniugowanej jest jej wpływ na spadek częstości bezobjawowego nosicielstwa, czego nie obserwujemy w przypadku szczepionek niekoniugowanych (40,46). Jak wykazali w swoich badaniach Dagan i wsp. częstość nosicielstwa nosogardłowego „serotypów szczepionkowych” S. pneumoniae spadła z kilkudziesięciu do kilku procent w populacji szczepionych dzieci. Dodatkowo zauważyli oni, że szczepienie dzieci w wieku 12-35 miesięcy wpływało na spadek częstości nosicielstwa „serotypów szczepionkowych” oraz opornych na penicylinę pneumokoków u młodszego rodzeństwa dzieci zaszczepionych (46). Jednocześnie jednak zaobserwowano wzrost poziomu nosicielstwa „serotypów nieszczepionkowych” (z 15 do 38% w grupie dzieci szczepionych jedną dawką szczepionki koniugowanej oraz z 22 do 32% w grupie zaszczepionej dwoma dawkami). W roku 2008 ukazało się szereg publikacji potwierdzających wcześniejsze obserwacje Dagana i wsp. Dodatkowo stwierdzono, że podobnie jak w przypadku rodzeństwa dzieci zaszczepionych, spadła także częstość kolonizacji szczepami szczepionkowymi u osób dorosłych, co prawdopodobnie przyczyniło się do spadku częstości występowania zakażeń inwazyjnych u osób nieszczepionych (47, 48).
Kolonizacja dróg oddechowych przez S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis jest procesem dynamicznym. Bakterie są nabywane, eliminowane i nabywane ponownie wiele razy w ciągu życia człowieka. Wpływa na to szereg czynników związanych z oddziaływaniem na siebie drobnoustroju i gospodarza (wiek, status immunologiczny), z wpływem czynników zewnętrznych (szczepienia, antybiotykoterapia, ZDO, środowisko), ale także wzajemnym oddziaływaniem na siebie drobnoustrojów bytujących w nosogardle. Zaobserwowano, że wraz z dojrzewaniem układu immunologicznego gospodarza, następuje samoistny spadek kolonizacji nosogardła przez S. pneumoniae na korzyść kolonizacji przez S. aureus, z 10% w pierwszych latach życia do 50% w 10. roku życia. Wykazano również, że średni czas kolonizacji nosogardła przez oporne na penicylinę szczepy jest najdłuższy u dzieci poniżej 1 r.ż. (ok. 30 dni) i skraca się w następnych latach (21 dni pomiędzy 1. a 4. r.ż., ok. 13-15 dni u dzieci>5. r.ż.) (48). Badając wzajemne oddziaływanie na siebie różnych gatunków bakterii, stwierdzono, że obecność w nosogardle szczepów N. meningitidis promuje wzrost S. pneumoniae, obecność którego z kolei blokuje nosicielstwo meningokoków, H. influenzae, M. catarrhalis czy S. aureus (49, 50). Okazuje się, że współzawodnictwo o miejsce w nosogardle może mieć miejsce także w obrębie jednego gatunku. Lipsitch i wsp. stwierdzili na modelu zwierzęcym, że po podaniu donosowym S. pneumoniae serotypu 23F odnotowano spadek poziomu kolonizacji serotypem 6B (51). Stwierdzono także, że niektóre serotypy pneumokoka mogą utrzymywać się w nosogardle przez długi okres czasu (kilka tygodni lub miesięcy), np. serotypy 6 i 19, podczas gdy inne kolonizują nosogardło znacznie krócej (kilka dni lub tygodni) (15). Długotrwała kolonizacja może być także wynikiem słabego indukowania odpowiedzi immunologicznej u gospodarza, co ma miejsce w przypadku serotypów 6B oraz 6A pneumokoka (8).
Podsumowując, można powiedzieć, że pomimo znaczącego w ostatnich latach rozwoju wiedzy na temat patogenezy i epidemiologii chorób infekcyjnych i bezobjawowej kolonizacji S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis, nadal, zarówno zakażenia, jak i nosicielstwo pozostają poważnym problemem u dzieci. Pojawienie się i rozprzestrzenianie w środowisku opornych na antybiotyki szczepów tych gatunków w znacznym stopniu utrudnia terapię zakażeń, w tym zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych oraz zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. Skala zjawiska narastającej oporności na antybiotyki uwydatnia konieczność prowadzenia aktywnego monitorowania lekowrażliwości, w celu identyfikacji rezerwuarów opornych drobnoustrojów, a następnie wdrożenia działań prowadzących do ograniczenia ich transmisji w środowisku. Nosicielstwo nosogardłowe jest dynamicznym procesem biologicznym, zależnym od wpływu szeregu czynników, w tym osobniczych i środowiskowych, ale również jatrogennych (np. antybiotykoterapia), których niekorzystne działanie możemy niejednokrotnie w znacznym stopniu ograniczyć.
Reklama
Piśmiennictwo
1. Derrick, W., A. B. Brueggemann, K. L. Sleeman, T. E. A. Peto. Pneumococcal carriage. W: E. I. Toumanen, T. J. Mitchell, D. A. Morrison. B. G. Spratt (red.): The pneumococcus. ASM Press, Washington, DC. 2004, 136-147. 2. Gray, B. M., G. M. Converse III, H. C. Dillon Jr. Epidemiologic study of Streptococcus pneumoniae in infants: acquisition, carriage and infection during the first 24 months of life. J. Infect. Dis. 1980, 142: 923-33. 3. Faden, H., L. Duffy, R. Wasilewski, J. Wolf, D. Krystofik, Y. Tung i Tonawanda/Williamsville Pediatrics. Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis media in children. J. Infect. Dis. 1997, 175: 1440-1445. 4. Wertheim, H. F. L., M. C. Vos, A. Ott, A. van Belkum, A. Voss, J. A. J. W. Kluytmans, P. H. J. van Keulen, C. M. J. E. Vanderbroucke-Grauls, M. H. M. Meester, H. A. Verbrugh. Risk and outcome of nosocomial Staphylococcus aureus bakteriemia in nasal carriers versus non-carriers. Lancet. 2004, 364: 703-704. 5. Murray, P. R. Human microbiota. W: L. Collier, A. Balows, M. Sussman (red): Topley & Wilson´s Microbiology and Microbial Infections. Arnold, London. Wydanie 9, 1998, Vol. 2, 295-306. 6. Christenson, B., S. P. E. Sylvan, B. Noreen. Carriage of multiresistant Streptococcus pneumoniae among children attending day-care centres in the Stockholm area. Scand. J. Infect. Dis. 1997, 29: 555-558. 7. De Lencastre, H., K. G. Kristinsson, A. Brito-Avo, I. Santos Sanches, R. Sa-Leao, J. Saldanha, E. Sigvaldadottir, S. Karlsson, D. Oliveira, R. Mato, M. Aires de Sousa, and A. Tomasz. Carriage of respiratory tract pathogens and molecular epidemiology of Streptocccus pneumoniae colonization in healthy children attending day care centers in Lisbon, Portugal. Microb. Drug Resist. 1999, 5: 19-29. 8. Raymond J., I. Le Thomas, F. Mulin, A. Commeau, D. Gendrel, P. Berche Sequential colonization by Streptococcus pneumoniae of healthy children living in the orphanage. J. Infect. Dis. 2000, 181: 1983-1988. 9. Sulikowska A, Grzesiowski P, Sadowy E, Fiett J, Hryniewicz W. Characteristics of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis isolated from the nasopharynges of asymptomatic children and molecular analysis of S. neumoniae and H. influenzae strain replacement in the nasopharynx. J Clin Microbiol. 2004, 42: 3942-3949. 10. de Andrade, A. L., F. C. Pimenta, M. C. Brandileone, C. A. Laval, M. L. Guerra, J. G. de Andrade, J. L. Di Fabio. Genetic relationship between Streptococcus pneumoniae isolates from nasopharyngeal and cerebrospinal fluid of two infants with pneumococcal meningitis. J. Clin. Microbiol. 2003, 41: 3970-3972. 11. Eldan, M., E. Leibovitz, L. Piglanski, S. Raiz, J. Press, P. Yagupsky, A. Leiberman, R. Dagan. Predictive value of pneumococcal nasopharyngeal cultures for the assessment of nonresponsive acute otitis media in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 2000, 19: 298Ë303. 12. Cardozo DM, Nascimento-Carvalho CM, Andrade AL, Silvany-Neto AM, Daltro CH, BrandŃo MA, BrandŃo AP, Brandileone MC. Prevalence and risk factors for nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae among adolescents. J Med Microbiol. 2008, 57: 185-189. 13. Garcia-Rodrigues J. A., M. J. Fresnadillo Martinez. Dynamics of nasopharyngeal colonization by potential respiratory pathogens. J. Antimicrob. Chemother. 2002, 50 (Supl. S2): 59-73. 14. Kristinsson K. G. Effect of antimicrobial use and other risk factor on antimicrobial resistance in pneumococci. Microb. Drug Resist. 1997, 3: 117-23. 15. Sß-LeŃo R, Nunes S, Brito-Av˘ A, Alves CR, Carrišo JA, Saldanha J, Almeida JS,Santos-Sanches I, de Lencastre H. High rates of transmission of and colonization by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae within a day care center revealed in a longitudinal study. J Clin Microbiol. 2008, 46: 225-234. 16. Hammitt LL, Bruden DL, Butler JC, Baggett HC, Hurlburt DA, Reasonover A, Hennessy TW. Indirect effect of conjugate vaccine on adult carriage of Streptococcus pneumoniae: an explanation of trends in invasive pneumococcal disease. J Infect Dis. 2006, 193: 1487-1494. 17. Regev-Yochay, G., M. Raz, R. Dagan, N. Porat, B. Shainberg, E. Pinco, N. Keller, E. Rubinstein. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae by adults and children in community and family settings. Clin. Infect. Dis. 2004, 38: 632-639. 18. Moxon E.R. Haemophilus influenzae. [W:] Principles and practice of infectious diseases. 5 wyd., red. G.L. Mandel, J.E. Bennett, R. Dolin. Churchil Livingstone, New York. 2000; 2369-2378. 19. Handford S., A. Rushdy, M. Ramsay. An evaluation of Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccination and description of risk factors for Hib vaccine failure in Europe 1996-1999. Mid-study report. PHLS Communicable Disease Surveillance Centre, Colindale, London NW9 5EQ. 1998. 20. Gr÷schel D.H.M. Moraxella catarrhalis and other Gram-negative cocci. [W:] Principles and practice of infectious diseases. 4 wyd., red G.L. Mandel, J.E. Douglas, R. Dolin. Churchil Livingstone, New York, 2000, 2259-2266. 21. Verduin, C. M., C. Hol, A. Feler, H. van Dijk, A. van Belkum. Moraxella catarrhalis: from the emerging to established pathogen. Clin. Microbiol. Rev. 2002, 15: 125-144. 22. Syrjanen, R. K., T. M. Kilpi, T. H. Kaijalainen, E. E. Herva, A. K. Takala. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Finnish children younger than 2 years old. J. Infect. Dis. 2001, 184: 451-459. 23. Kristinsson, K. G. Effect of antimicrobial use and other risk factor on antimicrobial resistance in pneumococci. Microb. Drug Resist. 1997, 3: 117-123. 24. Tsolia, M., G. Kouppari, A. Zaphiropoulou, S. Gavrili, M. Tsirepa, D. Kafetzis, T. Karpathios. Prevalence and patterns of resistance of Streptococcus pneumoniae strains isolated from carriers attending day care centers in the area of Athens. Microb. Drug Resist. 1999, 5: 271-278. 25. Van Hare, G. F., P. A. Shurin, C. D. Marchant, N. A. Cartelli, C. E. Johnson, D. Fulton, S. Carlin, C. H. Kim. Acute otitis media caused by Branhamella catarrhalis: biology and therapy. Rev. Infect. Dis. 1987, 9: 16-27. 26. Neu, H. C. The crisis in antibiotic resistance. Science. 1992, 257: 1064-1073. 27. Bedos, J. P., S. Chevret, C. Chastang, P. Geslin, B. Regnier. Epidemiological features of and risk factors for infection by Streptococcus pneumoniae strains with diminished susceptibility to penicillin: findings of zarówno French survey. Clin. Infect. Dis. 1996. 22: 63-72. 28. Arason, V. A., K. G. Kristinsson, J. A. Sigurdsson, G. Stefansdottir, S. Molstad, S. Gudmundsson. Do antimicrobials increase the carriage rate of penicillin resistant pneumococci in children? Cross sectional prevalence study. BMJ. 1996, 313: 387-391. 29. Borres M. P., K. Alestig, I. Krantz, P. Larsson, G. Norvenius, K. Stenqvist. Carriage of penicillin-susceptible and non-susceptible pneumococci in healthy young children in G÷teborg, Sweden. J. Infect. 2000, 40: 141-144. 30. Melander, E., S. Molstad, K. Presson, H. B. Hansson, M. Soderstorm, K. Ekdahl. Previous antibiotic consumption and other risk factors for carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1998, 17: 834-838. 31. Reichler, M. R., A. A. Allphin, R. F. Breiman, J. R. Schreiber, J. E. Arnold, L. K. McDougal, R. R. Facklam, B. Boxerbaum, D. May, R. O. Walton. The spread of multiply resistant Streptococcus pneumoniae at day care center in Ohio. J. Infect. Dis. 1992, 166: 1346-1353. 32. Abdel-Haq, N., W. Abuhammour, B. Asmar, R. Thomas, S. Dabbagh, R. Gonzales. Nasopharyngeal colonization with Streptococcus pneumoniae in children receiving trimethoprim-sulfametoxazole prophylaxis. Pediatr. Infect. Dis. J. 1999, 18: 647-649. 33. Leach, A.J., T. M. Shelby-James, M. Mayo, M. Gratten, A. C. Laming, B. J. Cirrie, J. D. Mathews. A prospective study of the impact of community-based azithromycin treatment of trachoma on carriage and resistance of Streptococcus pneumoniae.Clin. Infect. Dis. 1998. 24: 356-362. 34. Dabernat, H., M. A. Plisson-Saune, C. Delmas, M. Seguy, G. Faucon, R. Pelisssier, H. Carsenti, C. Pradier, M. Roussel-Delvallez, J. Leroy, M. J. Dupont, F. De Bels, P. Dellamonica. Haemophilus influenzae carriage in children attending French day care centers: a molecular epidemiological study. J. Clin. Microbiol. 2003, 41: 1664-1672. 35. Hansman, D., M. M. Bullen. A resistant pneumococcus. Lancet. 1967, 2: 264-265. 36. Klugman, K. P. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin. Microbiol. Rev. 1990, 3: 171Ë196. 37. Appelbaum, P. C., C. Gladkova, W. Hryniewicz, B. Kojouharov, D. Kotulova, F. Mihalcu, J. Schindler, L. Setchanova, N. Semina, J. Trupl, S. Tyski, P. Urbaskova, M. R. Jacobs. Carriage of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae by children in eastern and central Europe - a multicenter study with use of standardized methods. Clin. Infect. Dis. 1996, 23: 712-717. 38. Klugman, K. P. Efficacy of pneumococcal conjugate vaccines and their effect on carriage and antimicrobial resistance. Lancet Infect. Dis. 2001, 1: 85-91. 39. Lucas, A.H., P. Granoff, D.M. Granoff. Imperfect memory and the development of Haemophilus influenzae type b disease. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001, 20: 235-239. 40. Takala, A.K., J. Eskola, M. Leinonen, H. Kayhty, A. Nissinen, E. Pekkanen, P. H. Makela. Reduction of oropharyngeal carriage of Haemophilus influenzae type b (Hib) in children immunized with an Hib conjugate vaccine. J. Infect. Dis. 1991, 164: 982-986. 41. Zielinski, A., J. Tomaszunas-Baszczyk, D. Kuklińska. Epidemiology of childhood bacterial meningitis in Poland. Incidence of bacterial meningitis with special reference to Haemophilus type b among children 0-59 monthsold in the former Kielce and Bydgoszcz districts in Poland in 1998-1999. Eur. J. Epidemiol. 2001, 17: 779-782. 42. Grzesiowski P, Skoczynska A, Albrecht P, Konior R, Patrzalek M, Sadowska M, Staroszczyk J, Szenborn L, Wysocki J, Hryniewicz W; Polish Pediatric IPD Group. Invasive pneumococcal disease in children up to 5 years of age in Poland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008, 27:883-885. 43. Preventing pneumococcal disease among infants and young children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morb. Mortal. Wkly Rep. 2000, 49 (RR-9): 1-35. 44. Hausdorff, W. P., J. Bryant, P. R. Paradiso i wsp. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clin. Infect. Dis. 2000. 30: 100-121. 45. Black, S., H. Shinefield, B. Fireman, E. Lewis, P. Ray, J. R. Hansen, L. Elvin, K. M. Ensor, J. Hackell, G. Siber, F. Malinoski, D. Madore, I. Chang, R. Kohberger, W. Watson, R. Austrian, K. Edwards. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 2000, 19: 187-195. 46. Dagan, R., R. Melamed, M. Muallem. Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. J. Infect. Dis. 1996, 174: 1271-1278. 47. Millar EV, Watt JP, Bronsdon MA, Dallas J, Reid R, Santosham M, O´Brien KL. Indirect effect of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal colonization among unvaccinated household members. Clin Infect Dis. 2008, 47: 989-996. 48. Ekdahl, K., I. Ahlinder, H. B. Hansson, E. Melander, S. Molstad, M. Soderstrom, K. Person. Duration of nasopharyngeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: experiences from the south Swedish Pneumococcal Intervention Project. Clin. Infect. Dis. 1997, 25: 1113-1117. 49. Regev-Yochay, G., R. Dagan, M. Raz, Y. Carmeli, B. Shainberg, E. Derazne, G. Rahav, E. Rubinstein. Association between carriage of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in Children. JAMA. 2004, 292: 716-720. 50. Bogaert, D., A van Belkum, M. Sluijter, Luijendijk, R. de Groot, H. C. Rumke, H. A. Verbrugh, P. W. M. Hermans. Colonization by Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in healthy children. Lancet. 2004, 363: 1871-1872. 51. Lipsitch, M., J. K. Dykes, S. E. Johnson, E. W. Ades, J. King, D. E. Briles, G. M. Carlone. Competition among Streptococcus pneumoniae for intranasal colonization in a mouse model. Vaccine. 2000, 18: 2895-2901.
otrzymano: 2009-03-10
zaakceptowano do druku: 2009-04-02

Adres do korespondencji:
*Agnieszka Sulikowska
ALAB laboratoria Sp. z o.o., NZOZ ds. Mikrobiologii
ul. Sokołowska 7, 01-142 Warszawa
tel.: (0-22) 665-787-307
e-mail: agnieszka.sulikowska@alab.com.pl

Nowa Medycyna 2/2009
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2017 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies