Choroby tkanki łącznej w wieku rozwojowym – problemy diagnostyczne

Choroby reumatyczne wieku rozwojowego obejmują wszystkie zmiany, w których dochodzi do uszkodzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Znaczącą pozycję zajmują choroby zapalne. Przede wszystkim należą do nich przewlekłe artropatie (młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, spondyloarhopatie, zapalenia stawów towarzyszące infekcjom) i choroby zapalne tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty uogólniony, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzica, zapalenia naczyń) (1). Są to heterogenne grupy chorób o niedostatecznie poznanej etiologii i patogenezie. U ich podstawie leży zespół zjawisk patologicznych, w przebiegu których odczyny zapalne są nierozerlwalnie związane z odczynami immunologicznymi. Dzięki mechanizmowi selekcji lub inaktywacji klonów komórkowych wykazujących powinowactwo do włas-nych antygenów obserwuje się fizjologiczne zjawisko tolerancji. Przerwanie tolerancji powoduje aktywację autoreaktywnych limfocytów i może być zapoczątkowaniem chorób z autoimmunizacji. Od dawna znane jest znaczenie czynników infekcyjnych w przerwaniu tolerancji i wyzwoleniu procesów autoimmunizacyjnych oraz inicjacji chorób reumatycznych (m.in. klebsiella pneumoniae, salmonella, yersinia enterocolitica, paciorkowiec beta hemozujący gr. A, wirus Epstein-Barra, wirus Coxackie B, krętek Borrelia burdorteri). Jednym z potencjalnych mechanizmów jest zjawisko mimikry molekularnej (podobieństwo budowy białek drobnoustroju do budowy białek ludzkich), co wywołuje reakcję krzyżową i poza eliminacją patogenu, wytworzenie autoprzeciwciał. Takim przykładem jest gorączka reumatyczna zaliczona w klasyfikacji do reaktywnych zapaleń stawów; znana jest również rola bakteryjnych białek szoku termicznego w załamaniu tolerancji immunologicznej (HSP₆₅ mycobacterium tuberculosis i HSP₇₃) (2). Ważną rolę w rozwoju chorób reumatycznych odgrywają czynniki genetyczne (układ HLA kl. I i II) płeć oraz środowisko.

Poza podobieństwem procesów patogenetycznych w chorobach reumatycznych wieku rozwojowego istnieją podobieństwa symptomatyczne i morfologiczne. Podstawową cechą morfologiczną tych chorób jest uogólnione zapalenie naczyń, zwłaszcza średniego i małego kalibru. Wszystkie choroby charakteryzuje przebieg przewlekły z okresami zaostrzeń, nawrotów i złagodzenia, wiele wspólnych objawów w obrazie klinicznym oraz często niecharakterystyczny początek. Stwarza to istotny problem diagnostyczny nie tylko dla lekarzy opieki podstawowej, ale również dla reumatologów.

Pomocne w rozpoznaniu są ustalane jednolite kryteria diagnostyczne, które zostały opracowane dla większości jednostek chorobowych, ale dotyczą one poza gorączką reumatyczną, chorych dorosłych i ich przydatność dla diagnostyki w wieku rozwojowym jest ograniczona.

Jakkolwiek objawy kliniczne i dane laboratoryjne zawarte w kryteriach chorób tkanki łącznej dla dorosłych występują w wieku rozwojowym, ale ich częstość i specyficzność bardzo różnią się. Natomiast młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów poprzez różnorodność obrazu klinicznego i przebiegu odbiega od klasycznego obrazu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych (3, 4, 5).

Starannie przeprowadzony wywiad, dobra znajomość obrazu klinicznego poszczególnych chorób, umiejętność wykorzystania testów laboratoryjnych oraz wnikliwa obserwacja chorego pozwoli na uniknięcie pomyłek diagnostycznych.

Głównym objawem uogólnienia procesu zapalnego jest podwyższanie ciepłoty ciała towarzyszące większości chorób. Mogą to być jedynie stany podgorączkowe, niestałe gorączki lub charakterystyczna dla mizs o początku uogólnionym, hektyczna gorączki >39° C. Mogą one znacznie wyprzedzać klasyczne objawy poszczególnych jednostek chorobowych.

We wszystkich zapalnych chorobach reumatycznych występują zapalenie lub bóle stawów, ale w młodzieńczym przewlekłym zapaleniu stawów (mizs) stanowią one objaw podstawowy. Warunkiem rozpoznania mizs jest początek choroby przed 16 rokiem życia, co najmniej 6tygodniowy okres utrzymywania się objawów chorobowych oraz wykluczenie innych przyczyn zapaleń stawów. Stan zapalny może dotyczyć każdego stawu, może mu towarzyszyć zapalenie torebek ścięgnistych lub kaletek oraz sztywność poranna.

Zmiany radiologiczne występują później niż u dorosłych, początkowo jest to osteoporoza przystawowa, następnie zwężenie szpar stawowych i geody zapalne, nadżerki na powierzchniach stawów, zniekształcenia i zrosty kostne. Charakterystyczne dla wieku dziecięcego są zaburzenia rozwojowe – zahamowanie lub przyspieszenie wzrostu kości. Zależnie od typu początku choroby rozróżnia się trzy postacie mizs – postać nielicznostawowa (zmiany zapalne 1-4 stawów), postać wielostawowa (zapalenie $l 5 stawów – postać najbardziej przypominająca rzs u dorosłych) i postać uogólniona (obecne gorączki i zmiany narządowe niezależnie od liczby zajętych stawów) (6).

Należy pamiętać, że spondyloartropatie w wieku rozwojowym rozpoczynają się najczęściej zmianami zapalnymi dużych stawów obwodowych lub krzyżowo-biodrowych; nierzadko lokalizacją są stawy mostkowo-obojczykowe, śródstopno-paluchowe i guz pięty, a bóle kręgosłupa we wczesnym okresie choroby są rzadką dolegliwością. Pomocnym w rozpoznaniu jest stwierdzenie antygenu zgodności tkankowej B₂₇, którego obecność predysponuje do wystąpienia zapalnej spondyloartropatii (7).

Zapalenie stawów należące do kryteriów rozpoznawczych gorączki reumatycznej (g.r.) nie ma charakteru przewlekłego, ustępuje bez pozostałości i w przeciwieństwie do innych artropatii dobrze reaguje na leczenie związkami salicylowymi.

Jakkolwiek zapalenie stawów jest zawarte w kryteriach diagnostycznych tocznia rumieniowatego uogólnionego (tru) oraz jest jednym z wykładników aktywności choroby, jednak nie stwierdza się w jego przebiegu zmian destrukcyjnych, a obserwowane niekiedy zniekształcenia spowodowane są nadmiernym rozluźnieniem wiązadeł.

Również w młodzieńczym zapaleniu skórno-mięśniowym (mzs-m) u ok. 50% chorych występują zapalenia lub bóle stawów; jednak nie doprowadzają one do trwałych deformacji, a występujące przykurcze są wynikiem zapalenia mięśni.

Podobnie, w twardzinie przykurcza stawów, spowodowane są obrzękiem i stwardnieniem skóry tkanki podskórnej i mięśni, a nie wynikiem zapalenia stawów, które może się objawiać jedynie bólami.

Bóle stawów i ich stan zapalny stanowią stały objaw w obrazie zapaleń naczyń. Zazwyczaj ostry charakter zmian może jednak ulegać przewlekaniu lub nawracać, nie dając jednak zmian utrwalonych.

Zmiany skórne należą do obrazu klinicznego wielu chorób reumatycznych. Zawarte w kryteriach gr. rumień brzeżny i guzki podskórne obecnie obserwuje się wyjątkowo rzadko. W mizs o początku uogólnionym obserwuje się różnopostaciowe wysypki, zazwyczaj drobno-plamiste, rzadko o charakterze pokrzywki, często towarzyszące okresom gorączkowym.

Najbardziej charakterystyczne są zmiany skórne w tru i mzs-m. Typowy dla mtru jest „motylowy” rumień na twarzy zwykle nasilający się po nasłonecznieniu. Obserwowane zmiany o typie livedo retieuloris, pokrzywki, rumień dłoni i stóp oraz owrzodzenia śluzówek jamy ustnej są wyrazem zapalenia naczyń w okresie dużej aktywności choroby. Rzadziej niż u dorosłych stwierdza się wypadanie włosów oraz rumień krążkowy (8).

Dla mzs-m charakterystyczny jest rumień heliotropowy lub wysypka wokół oczu, nosa, nad stawami z otrębiastym złuszczeniem, obrzęk tkanki podskórnej szczególnie nasady nosa i wargi górnej oraz zmiany troficzne i owrzodzenia pozostawiające „wysztancowane” blizenki. Jednak nierzadko umiejscowienie rumienia na twarzy jest identyczne jak w tru i przy braku innych cech choroby może być bardzo mylące. Bardzo typowym dla mzs-m jest wapnica – odkładanie się złogów wapnia (najczęściej w tkance podskórnej, mięśniach, ścięgnach i powięziach), które zazwyczaj występują po kilku miesiącach choroby (ok. 30% mzs-m). Rzadziej odkładanie soli wapnia w okolicach stawów obserwuje się w twardzinie (9).

W przebiegu zapaleń naczyń najbardziej charakterystyczna jest plamica krwotoczna (Zespół Schőnlein-Henoche), livedo reticularis (guzkowe zapalenie tętnic – gzt) i polimorficzne wysypki, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej oraz twardy obrzęk dłoni i stóp, ze złuszczaniem naskórka (choroba Kawasaki) (10).

Zmiany skórne obserwowane w twardzinie są bardzo charakterystyczne; zależnie od postaci twardziny stwierdza się ogniskowe lub linijne zmiany stwardnieniowo-obrzękowe przechodzące w zanikowe, mogące doprowadzić do wyniszczenia i ciężkiego kalectwa (11).

Często występujący w chorobach tkanki łącznej objaw Raynaud´a (symetryczny skurcz drobnych tętnic nasilający się przy oziębieniu) wyróżniający się zblednięciem, zaczerwienieniem lub zasinieniem palców kończyn, nosa i warg jest najbardziej charakterystyczny dla twardziny. Objaw ten może wyprzedzać wystąpienie choroby podstawowej nawet o kilka lat.

Zajęcie układu krążenia objawiające się zapaleniem serca jest zawarte w kryteriach rozpoznawczych gr (12) oraz młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (mzzsk) (7). W obu tych chorobach proces zapalny może doprowadzić do wady serca, ale w odróżnieniu od mzzsk w gr zapalenie serca występuje w pierwszych tygodniach choroby i może być jedynym jej objawem. Należy podkreślić, że zapalenie osierdzia w gr nigdy nie występuje jako objaw izolowany. Natomiast w tru jest jednym z kryteriów rozpoznawczych; zapalenie mięśnia serca i osierdzia w toczniu, podobnie jak w innych chorobach reumatycznych, zazwyczaj mają przebieg subkliniczny, natomiast często się ją stwierdza badaniami nieinwazyjnymi (8). Wyjątkiem jest choroba Kawasaki, w której zapalenie mięśnia serca oraz zakrzepy i tętniaki naczyń włoskowatych są jednymi z głównych objawów i stanowią bezwzględne potwierdzenie rozpoznania (10).

Nefropatia jest najczęstszą, zagrażającą życiu postacią mtru. Nierzadko rozpoczyna się gwałtownie postępującym zapaleniem nerek, ale często bardzo dyskretne zmiany w moczu mogą nawet o kilka lat wyprzedzać inne objawy mtru. Wielkość białkomoczu i obraz mikroskopowy osadu moczu nie zawsze korelują rzeczywistym uszkodzeniem nerek i dopiero badanie bioptyczne wykazuje rodzaj i rozległość kłębkowego zapalenia nerek (8).

Zapalenie nerek objawiające się krwinkomoczem i białkomoczem należy do głównych objawów zespołu Schöulein Henocha i zazwyczaj ma charakter samoograniczający.

Natomiast postać klasyczna gzt charakteryzuje się nekrotyzującym zapaleniem kłębków nerkowych doprowadzającym do niewydolności nerek (10).

W mizs rzadko stwierdza się łagodne, ogniskowe zapalenie kłębków nerkowych. Natomiast przy utrzymywaniu się dużej aktywności zapalnej procesu chorobowego (szczególnie postaci uogólnionej) istnieje ryzyko rozwinięcia się uogólnionej skrobiewicy, doprowadzającej do postępującego uszkodzenia nerek i powstania niewydolności (6). W twardzinie zajęcie nerek występuje późno i zazwyczaj w wieku rozwojowym jest bezobjawowe. W przypadkach odkładania się złogów wapnia w miedniczkach nerkowych obserwuje się typowy objaw kamicy nerkowej (5).

Suchy kaszel oraz bóle i dyskomfort w klatce piersiowej mogą być wynikiem zapalenia opłucnej (mtru, mizs – postać uogólniona), zapalenia płuc (mtru, mzs-m – pneumonia zachłystowa w wyniku osłabienia mięśni), jak również zmian w przewodzie pokarmowym. Badania czynnościowe układu oddechowego wykazują obniżenie VC i DLCO różniące się tylko stopniem zaburzeń – (największe w przebiegu twardziny).

Objawy ze strony przewodu pokarmowego występują bardzo często w twardzinie i mzs-m. W przebiegu twardziny już we wczesnym okresie dochodzi do zaburzeń motoryki, następnie zaniku mięśni gładkich i zwłóknienia. Natomiast w ostatnim okresie mzs-m stwierdza się przede wszystkim dysfagię i dysfonię spowodowane osłabieniem mięśni gardła i przełyku. Trudności w połykaniu i regurgitacja mogą doprowadzić do aspiracji treści pokarmowej do drzewa oskrzelowego (11).

W chorobach reumatycznych możemy również obserwować bóle brzucha (gr, mzs-m, mizs, gzt, Zespół Schöulein-Henocha, spondyoartropatia), krwawienia z przewodu pokarmowego (choroba Schöulein-Henocha, mzs-m, mtru).

Zajęcie układu nerwowego wymaga przede wszystkim różnicowania izolowanej pląsawicy w przebiegu gr oraz w przebiegu mtru. Ponadto, przy wysokiej aktywności tocznia obserwuje się bóle głowy, drgawki, padaczkę, upośledzenie funkcji intelektualnych – wymagające różnicowania z zespołami neurologicznymi.

Inne zmiany narządowe – jak powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych – stwierdza się zarówno w mtru jak i mizs postaci uogólnionej, jak również w uogólnionych zakażeniach i chorobach nowotworowych.

Szczególne miejsce zajmuje zapalenie błony naczyniowej oka: występujące pod postacią przewlekłego urcitis frigida w postaci nielicznostawowej mizs oraz ostrego zapalenia tęczówki w zzsk.

Jakkolwiek rozpoznanie zapalnych chorób reumatycznych w wieku rozwojowym ustala się przede wszystkim na podstawie obrazu klinicznego oraz danych z wywiadu, jednak badania laboratoryjne odgrywają istotną rolę diagnostyczną i są pomocne w monitorowaniu leczenia (13).

W większości jednostek chorobowych występuje podwyższenie wskaźników ostrej fazy zapalenia. Odczyn opadania krwinek czerwonych i stężenie białka C reaktywnego mogą jednak być prawidłowe w twardzinie i nierzadko w mzs-m. W tru podwyższenie CRP świadczy o nakładającym się zakażeniu. Istotne znaczenie dla oceny aktywności stanu zapalnego ma ocena leukocytozy i trombocytozy. Wysokie wartości tych dwóch testów świadczą o dużej aktywności zarówno zapalnych chorób reumatycznych jak i zakażeń. Natomiast, obniżenie liczby krwinek białych oraz płytkowych mają znaczenie diagnostyczne dla rozpoznania tru i wraz z anemią hemolityczną są jednym z kryteriów diagnostycznych tocznia.

Obecność czynnika reumatoidalnego (autoprzeciwciało skierowane przeciwko fragmentowi Fc immunoglobuliny G) nie jest warunkiem rozpoznania mizs gdzie częstość jego występowania wynosi poniżej 25% (najczęściej występuje w postaci wielostawowej – w 30% chorych). Nie jest to test swoisty dla żadnej zapalnej choroby reumatycznej i nierzadko towarzyszy innym, niż tylko reumatycznym chorobom (tab. 1).

Istotne znaczenie ma badanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Jakkolwiek obecność ANA należy do kryteriów diagnostycznych tru, jednak występują one również w innych chorobach. Bardzo często ich obecność stwierdza się w postaci nielicznostawowej mizs, szczególnie z zapaleniem błony naczyniowej oka oraz w twardzinie i mieszanej chorobie tkanki łącznej, niekiedy w bardzo wysokich mianach (tab. 2).

Dla rozpoznania mtru duże znaczenie ma stwierdzenie przeciwciał przeciwko natywnemu DNA (n DNA). Obecność ich stwierdza się w aktywnym okresie choroby, szczególnie z zajęciem nerek, a zmniejszenie miana często towarzyszy złagodzeniu procesu chorobowego.

Również pomocnym w rozpoznaniu mtru jest stwierdzenie obniżenia składowych i zdolności hemalitycznej dopełniacza (C₃, C₄, CH₅₀) oraz obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, z których fałszywie dodatnie odczyny kiłowe (VDRL) są zawarte w kryteriach diagnostycznych. Jakkolwiek swoistość ich w stosunku do innych chorób zapalnych tkanki łącznej jest duża, jednak występują one również w ciężkich chorobach infekcyjnych i chorobach nowotworowych.

Zaliczone do przeciwciał przeciwko rozpuszczalnym antygenom jądrowym przeciwciała anty Sm są swoiste dla tru, natomiast anty RNP wskazują na rozpoznanie mieszanej choroby tkanki łącznej.

Rozpoznawanie mtru może potwierdzić obecność złogów immunoglobulin na granicy skórno-naskórkowej skóry zdrowej (LBT), test ten jest dodatni u ok. 60% chorych na mtru.

Oceniając wartość diagnostyczną badań laboratoryjnych w mzs-m, należy pomiętać, że w wieku rozwojowym aktywność enzymów mięśniowych (jedno z kryteriów zsm, u dorosłych) może być prawidłowa, co nie wyklucza rozpoznania. W przypadkach trudnych diagnostycznie koniecznym jest wykonanie badania EMG oraz ocena morfologiczna bioptatu mięśni.

W przypadku podejrzenia układowych zapaleń naczyń pomocne jest poszukiwanie przeciwciał przeciwko cytoplaźzmie neutrofilów (p ANCA – okołojądrowy i c ANCA – cytoplazmatyczny typ świecenia) o ile przeciwciała c ANCA są wysoko swoiste, to p ANCA mogą występować w innych chorobach reumatycznych.

W podsumowaniu należy podkreślić, że autoimmunizacyjne choroby reumatyczne mogą ujawnić się w obrębie różnych narządów i układów.

Objawami klinicznymi i laboratoryjnymi sugerującymi podejrzenie zapalnej choroby reumatycznej są wysokie (> 38°C) gorączki, zapalenie lub bóle stawów, zmiany skórne, objaw Raynaud´a, objawy narządowe, podwyższenie OB, obecność czynnika reumatoidalnego i przeciwciał przeciwjądrowych.

Należy również pamiętać, że nierzadko istnieje nakładanie się objawów różnych chorób reumatycznych i możliwość przejścia jednej choroby w drugą.

Dlatego diagnostyka różnicowa musi obejmować zarówno różnicowanie chorób reumatycznych między sobą, ale również z innymi, niereumtycznymi chorobami, przede wszystkim, z uogólnionym zakażeniem (posocznica) i chorobami nowotworowymi.