Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Anestezjologia Intensywna Terapia » 1/2001 » Prognozowanie wyników intensywnej terapii na podstawie skali systemu APACHE III
- reklama -
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa
- reklama -
© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 1/2001, s. 9-13
Danuta Dyk

Prognozowanie wyników intensywnej terapii na podstawie skali systemu APACHE III

APACHE III prognostic system for prediction of outcome from intensive care
z Pracowni Badań Stosowanych w Pielęgniarstwie, Kliniki Intensywnej Opieki Medycznej i Leczenia Bólu;
kierownik: prof. dr hab. L. Wołowicka – AM im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Streszczenie
Celem pracy była ocena zdolności i dokładności systemu APACHE III do przewidywania wyników leczenia chorych w wieloprofilowym oddziale intensywnej terapii. W ocenie możliwości prognostycznych systemu APACHE III zastosowano testowanie goodness-of fit (GOF) Hosmera i Lemenshowa oraz krzywą ROC. Spośród 410 leczonych w oddziale intensywnej terapii, zmarło 147 (36%) chorych, natomiast na podstawie APACHE III prognozowano zgony u 144 (35,12%) chorych. Wartość kalibracji systemu APACHE III była równa (chi2 = 4,619 p=0,797). Wielkość pola pod krzywą ROC wyniosła 0,830. W całej grupie średnia punktacji dla APACHE III wynosiła 62,8 ± 28,4. System APACHE III wykazuje zgodność wyników obserwowanych z przewidywanymi, dużą dokładność prognozowania i należy go uznać za najlepszy model dla przewidywania wyników ciężko chorych w polskim wieloprofilowym oddziale intensywnej terapii.
Summary
I have assessed usefulness and accuracy of the APACHE III scoring system for prediction of intensive care outcome in large tertiary care hospital, using Hosmer and Lemenshow goodness-of-fit testing and the ROC curve. Four hundred and ten adult patients with mean APACHE score of 62.8 ± 28.4 were enrolled in the study. 147 (35.9%) of them died, compared to predicted by the APACHE III number of 144 (35.12%). The APACHE calibration value was chi2 = 4.62; p = 0.80 and area under ROC curve was 0.830. I conclude than that the APACHE III system has proved its usefulness and should be acknowledged as the best model for prediction of intensive care outcome in a tertiary reference Polish hospital.
Ocena skuteczności leczenia w oddziale intensywnej terapii (OIT) mierzona jest często przeżywalnością pacjentów. Systemy punktacji prognozujące ryzyko zgonu pacjenta zostały wybrane jako sposób pozwalający dzielić pacjentów na grupy o porównywalnej ciężkości schorzenia i szansach przeżycia [1]. Prognozowanie znajduje podstawowe zastosowanie w rozwiązywaniu takich problemów jak: planowanie form organizacyjnych, kosztów działalności, wielkości i wyposażenia OIT; ocena sprawności wszystkich etapów opieki nad krytycznie chorym [2].
Spośród wielu proponowanych systemów prognostycznych najbardziej znane i posiadające największą wartość są APACHE II i jego późniejsza modyfikacja APACHE III [3,4,5].
W polskich publikacjach medycznych nie ma doniesień na temat możliwości jak i dopasowania systemu APACHE III do prognozowania wyników u chorych OIT.
Celem pracy była ocena zdolności i dokładności systemu APACHE III do przewidywania przeżycia i zgonu w pierwszych 24 godzinach leczenia chorych w wieloprofilowym OIT.
METODYKA
Na podstawie systemu APACHE III oceniono 410 pacjentów 12-łóżkowego, wielodiagnostycznego oddziału intensywnej terapii, o profilu leczniczo-dydaktycznym, w pierwszej dobie leczenia w OIT, od kwietnia 1995 do grudnia 1997 roku. Z uwagi na brak powszechnego dostępu do pełnej dokumentacji systemu APACHE III, badania niniejsze były możliwe dzięki umowie z Instytutem APACHE Medical System INC w Waszyngtonie.
Dane zbierano od każdego nowo przyjętego do oddziału w ciągu pierwszych 24 godzin. Z analizy badań wykluczano chorych z oparzeniami, poniżej 16 roku życia oraz tych, którzy zmarli w ciągu pierwszych 6 godzin pobytu w OIT.
Powikłania powstałe w trakcie leczenia identyfikowano na podstawie rejestracji rozpoznania w dokumentacji lekarskiej.
System APACHE III składa się z dwu części: punktacji APACHE III, która może dać wstępną ocenę ryzyka dla ciężko chorych i równania prognozującego APACHE III, które wykorzystuje punktację APACHE III, dane dotyczące choroby zasadniczej oraz miejsce leczenia bezpośrednio przed przyjęciem do OIT, w celu ustalenia oceny śmiertelności szpitalnej dla indywidualnych pacjentów [5].
Punktacja APACHE III stanowi indeks, na który składają się ostre zaburzenia fizjologiczne (APS) w zakresie 17 fizjologicznych parametrów, (punktacja od 0 do 52), współistniejące choroby przewlekłe (0 do 23 punktów) oraz wiek (0 do 24 punktów). Punkty dla 17 potencjalnych fizjologicznych zmiennych odzwierciedlają najgorszą (najbardziej odbiegającą od normy) wartość tylko podczas pierwszych 24 godzin leczenia w OIT (tab. I i II). Spośród zmiennych fizjologicznych znaczące miejsce zajmuje ocena stanu przytomności na podstawie GCS, która w APACHE III jest określana przez specjalną tabelę (0 do 48 punktów; tab. III).
Tab. I. Zmienne fizjologiczne APACHE III [ Knaus, 1991]
Zmienne fizjologicznePunktacja
Przedziały wartości
Tętno ud. min-18
<40
5
40-49
0
50-99
1
100-109
5
110-119
7
120-139
13
140-154
17
ł155
 
Średnie ciśnienie tętnicze
mm Hg
kPa
23
<40
<5,33
15
ł40<60
5,33<8,0
7
ł60<70
ł8,0<9,33
6
ł70<80
ł9,33<10,67
0
ł80<100
ł10,67<13,33
4
ł100<120
ł13,33<16,0
7
ł120<130
ł16,0<17,33
9
ł130<140
ł17,33<18,67
10
ł140
ł18,67
Temperatura w odbycie
°C
20
<33
16
ł33-<33,5
13
ł33,5<34
8
ł34<35
2
ł35<36
0
ł36<40
4
ł40
  
Częstość oddechów
odd. min-1
Respirator: tak/nie
17
Ł5
8
6-11*
7
12-14
0
15-24
6
25-34
9
35-39
11
40-49
18
ł50
Jeżeli sztuczna wentylacja
0 pkt. dla 6-12 oddechów
PaO2
mmHg
kPa
15
<50
<6,67
 5
ł50<70
ł6,67<9,33
2
ł70<80
ł9,33<10,67
 0
ł80
ł10,67
** Fi O2<50 lub brak intubacji, najniższa punktacja PaO2 AaDO2
**Fi O2 > 50 i intubacja, najwyższa punktacja AaDO2
Aa DO2
mmHg
kPa
0
<100
<13,33
7
ł100<250
ł13,33<33,3
9
ł250<350
ł33,3<46,67
 11
ł350<500
ł46,67<66,67
14
ł500
ł66,67
AaDO2 = (FiO2 x 713) - PO2 - PCO2
Hematokryt
%
3
<41
  0
ł41-<50
  3
ł50
  
Leukocyty
tys. mm-3
19
<1,0
 5
ł1,0<3
0
ł3,0<20
 1
ł20<25
 5
ł25
 
Kreatynina
mg dl-1
mmol l-1
Przewlekła dializa: tak/nie
3
<0,5
<45
0
ł0,5<1,5
ł45<135
 4
ł1,5<1,95
ł135<175,5
7
ł1,95
ł175,5
10
ł1,5 w ONN
ł135
*** ONN - kreatynina ł1,5 i wydalanie moczu <400 ml 24 h-1
Mocznik
mg dl-1
mmol l-1
0
<17
<6,23
 2
ł17<20
ł6,23<7,34
 7
ł20<40
ł7,34<14,68
 11
ł40<80
ł14,68<29,36
 12
ł80
ł29,36
Dobowa zbiórka moczu
ml 24 h-1
15
<400
 8
400-599
7
600-899
5
900-1499
4
1500-1999
0
2000-3999
 1
ł4000
Sód (145)
mmol l-1
3
<120
  2
ł120<135
  0
ł135<155
 4
ł155
Albumina
g dl-1
11
<2,0
 6
ł2,0<2,5
 0
ł2,5<4,5
  4
ł4,5
 
Bilirubina
mg dl-1
mmol l-1
0
<2,0
<34,2
 5
ł2,0
ł34,2
 6
ł3<5
ł34,2<85,5
 8
ł5<8
ł85,5<136,8
 16
ł8
ł136,8
Glukoza
mg dl-1
mmol l-1
8
<40
<2,4
9
ł40<60
ł2,4<3,6
 0
ł60<200
ł3,6<12,0
 3
ł200<350
ł12,0<21,0
 5
ł350
ł21,0
 
Tab. II. Zmienne fizjologiczne APACHE III [ Knaus,1991]
          PCO2
pH              
<2525-<3030-<3535-<4040-<4550-<5555-<60>60
<7,15124
7,15-<7,2  
7,20-7,25 632
7,25-<7,309   
7,30-<7,35  1
7,35-<7,40 0 
7,40-<7,455 1
7,45-<7,50 02 
7,50-<7,55  
7,55-<7,60312
7,60-<7,650  
>7,65   
Tab. III. Ocena stanu nieprzytomności punktacja GCS na podstawie APACHE III [ Knaus,1991] Oczy otwiera spontanicznie lub na ból (oczy = 4, 3 lub 2)
                     Odpowiedź słowna
Odpowiedź ruchowa
ZorientowanySplątanyNiewłaściwe słowa
Niewłaściwe dźwięki
Brak odpowiedzi
Wykonuje polecenia031015
Lokalizuje ból381315
Ustawienie zgięciowe
Ustawienie prostownicze
3132424
Sztywność odmóżdżeniowa
Brak odpowiedzi
3132929
Oczu nie otwiera spontanicznie (na ból) na słowną stymulację (oczy =1)
                Odpowiedź słowna
Odpowiedź ruchowa
ZorientowanySplątanyNiewłaściwe słowa
Niewłaściwe dźwięki
Brak odpowiedzi
Wykonuje polecenia   16
Lokalizuje ból   16
Ustawienie zgięciowe
Ustawienie prostownicze
  2433
Sztywność odmóżdżeniowa
Brak odpowiedzi
  2948
Całkowita punktacja APACHE III będąca sumą wymienionych kategorii zawiera się w zakresie od 0 do 299 punktów.
Równanie przewidujące APACHE III składa się z punktacji APACHE III oraz miejsca skąd pacjenta przyjęto do OIT, dokładnej diagnozy wstępnej (choroba zasadnicza) wybranej spośród 78 podanych rozpoznań klinicznych wg Amerykańskiej Klasyfikacji Diagnoz i dla badań własnych zweryfikowanych na podstawie Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych ICD-10 [8].
Dla testowania wartości klinicznej skal prognostycznych, zgodnie z propozycją autorów skali, w ramach regresji logistycznej zastosowano statystyki oceniające kalibrację [6] oraz dyskryminację [7] modelu w badanej populacji. Miarą możliwości dyskryminacyjnych modelu jest tzw. krzywa ROC (wartość równa jest obszarowi pod krzywą ROC).
W pracy za właściwy dla testowania hipotez, przyjęto poziom istotności alfa = 0,05.
WYNIKI
W oddziale intensywnej terapii zmarło 147 (36%) spośród 410 badanych, natomiast na podstawie APACHE III prognozowano 144 (35,1%) zgony. Kalibracja systemu APACHE III dla danych OIT wskazuje na dobre dopasowanie modelu w całej badanej grupie wg testu Hosmera i Lemenshowa, (chi2=4,619 p=0,797). Na rycinie 1 przedstawiono krzywą kalibracji, która jest graficzną prezentacją testu Hosmera-Lemenshowa zgodności wyników obserwowanych z przewidywanymi dla modelu prognostycznego APACHE III.
Ryc. 1. Krzywa kalibracji zgonów obserwowanych i przewidywanego prawdopodobieństwa zgonu na podstawie APACHE III. Oś pozioma wykresu odpowiada szacowanemu (w oparciu o równanie regresji) prawdopodobieństwu zgonu – śmiertelność przewidywana. Oś pionowa odpowiada prawdopodobieństwu zgonu w oparciu o rzeczywisty rozkład z badanej próby – śmiertelność obserwowana.
Dyskryminacja modelu APACHE III dla badanej grupy wykazuje, że pole pod krzywą charakterystyki skuteczności percepcji (ROC) wynosi 0,830 w 95% przedziale ufności dla obszaru 0,791-0,869 (ryc. 2).
Ryc. 2. Krzywa ROC na podstawie równania prognostycznego APACHE III.
Oś Y – czułość testu, opisuje zdolność wykrywania wszystkich osób rzeczywiście zmarłych (posiadających daną cechę), tzn test czuły powinien dawać małą liczbę osób z wynikami fałszywie ujemnymi.
Oś X – swoistość testu, opisuje zdolność wykrywania osób, które rzeczywiście przeżyły (bez danej cechy). Inaczej mówiąc, test swoisty powinien dawać małą liczbę osób z wynikami fałszywie ujemnymi.
W badanej grupie choroby zasadnicze najczęściej dotyczyły układu krążenia (28% ogółu badanych), na drugim miejscu były urazy, włączając urazy śródczaszkowe (17,1% badanych) (tab. IV). Największą śmiertelnością obciążone były choroby układu nerwowego (45,9% zgonów) oraz układu krążenia (44,3% zgonów).
Tab. IV. Najczęściej rozpoznawane choroby zasadnicze
Choroba zasadnicza*Ogółem
(N)
Zgony
(%)
APACHE IIGCS
Zatrzymanie krążenia5860,317,0?7,85,6?4,1
Uraz wielonarządowy4320,913,2?8,29,2?5,2
Uraz śródczaszkowy4017,513,1?5,56,3?3,9
Niewydolność oddechowa3026,714,5?9,010,2?5,3
Zaburzenia krążenia po operacji2412,59,7?6,612,1?4,1
Krwotok podpajęczynówkowy2365,217,0?7,05,8?4,1
* na podstawie Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych ICD-10
Tab. V. Parametry kalibracji i dyskryminacji modelu APACHE III w zależności od czasu pobytu chorego w oddziale intensywnej terapii
Czas leczenia
w OIT
Liczba chorychProcent całkowitej poprawnej klasyfikacjiTest GOF Hosmera-Lemenshowa
chi2dfp
< 5 dni13080,8%5,0580,75
5-10 dni11476,32%3,5580,90
> 10 dni16671,69%2,8980,94
APACHE III wykazuje dopasowanie i najwyższy odsetek (86,2%) całkowitej poprawnej klasyfikacji przewidywania wyników oraz pole pod krzywą ROC równe 0,88 w grupie chorych po urazach.
Najcięższe zaburzenia fizjologiczne stwierdzano u pacjentów przyjmowanych z doraźnej pomocy, (średnia 61,24 ± 26,83). Najmłodsi pacjenci najczęściej byli również przyjmowani z doraźnej pomocy, średnia wieku wynosiła 48,7 ± 19,3 lat. Najwyższy odsetek zgonów (42,1%), występował w grupie chorych przyjmowanych z innych oddziałów. Najlepsze właściwości dopasowania dla APACHE III uzyskano w grupie chorych przyjętych z doraźnej pomocy, natomiast dokładność przewidywania była najwyższa dla przyjętych z bloku operacyjnego, przy 82,3% całościowej poprawnej klasyfikacji.
Optymalna granica prognostyczna dla równania APACHE III w całej badanej grupie wynosiła 40,0%, (czułość 74,8% i swoistość 74,9%), natomiast wartością graniczną w punktacji APACHE III było 68 punktów przy czułości 75,5% i swoistości 75,3%.
Średnia wartości przewidywanego ryzyka śmiertelności dla APACHE III wynosiła 0,603 ± 0,25, i była istotnie (p<0,05) wyższa dla zgonów, w porównaniu do średnich ryzyka wśród chorych, którzy przeżyli. Podobnie, średnia punktacja modelu APACHE III dla zgonów była znacząco wyższa, niż w grupie chorych, którzy przeżyli. W całej grupie średnia punktacja dla APACHE III wyniosła 62,8 ± 28,4.
Stwierdzono istotny wpływ czasu pobytu chorych na efekty leczenia w OIT. Wyniki podane w tabeli V pozwoliły wnioskować, że równanie APACHE III sprawdziło się najlepiej jako model prognozujący w grupie chorych leczonych w oddziale krócej niż 5 dni.
Dla chorych leczonych do 5 dni uzyskano także najlepsze rozróżnienie pomiędzy zgonami przewidywanymi i obserwowanymi; pole pod krzywą (ROC = 0,868) było u nich wyższe niż dla całej analizowanej grupy.
Dla zbadania wpływu innych czynników na dokładność prognostyczną skali APACHE III, oceniano obecność powikłań w trakcie leczenia w OIT. Powikłania rozpoznano u 14,9% badanych; do najczęściej występujących zaliczano zapalenie płuc 4,4%, oraz niewydolność wielonarządową występującą u 2,4% ogółu badanych.
Całościowy (73,3%) procent poprawnej klasyfikacji wyników wykazał pogorszenie dokładności prognostycznej systemu APACHE III w stosunku do grupy chorych, w której wystąpiły powikłania.
Śmiertelność w polskim oddziale intensywnej terapii wynosiła 35,9%. Po przeniesieniu do innych oddziałów, w tym samym szpitalu wzrastała ona o ponad 5%, do 40,9%.
OMÓWIENIE
Prezentowane prognozowanie wyników intensywnej terapii zostało po raz pierwszy przeprowadzone w Polsce z zastosowaniem systemu APACHE III.
System APACHE III wykazał zgodność pomiędzy obserwowanymi i przewidywanymi liczebnościami przeżyć i zgonów.
Trafność przewidywania jest doskonale demonstrowana przez dyskryminację, czyli zależność między czułością a swoistością stosowanego testu prognostycznego oszacowaną wielkością pola pod krzywą ROC [9]. Dla równania prognostycznego APACHE III w całej badanej grupie wieloprofilowego OIT uzyskano pole pod krzywą ROC równe 0,830 oraz całościowy procent (75,8%) poprawnej klasyfikacji przy założeniu, że ryzyko zgonu uwzględnia się u każdego badanego z prawdopodobieństwem 0,5 i powyżej.
Poprawność prognostyczną wyników badań autorów analizowanej skali prowadzonych na dużych populacjach wykazywały dla APACHE III pole pod krzywą ROC=0,90 i całościowy procent (88,2%) poprawnej klasyfikacji [5].
Punktacja zastosowanej skali prognostycznej jest najistotniejszym składnikiem równania przewidującego. Nie można jednak zakładać, że średnie punktacje systemów są zdolne do przewidywania śmiertelności, czy też długości leczenia chorego w OIT [5].
Osiągnięta średnia punktacja (62,8 ± 28,4) była podobna do podanej przez Cho i Wanga (51,2 ± 22,7) [4].
Miejsce, skąd pacjenta przyjęto do OIT miało istotny wpływ na prognozowane wyniki. Najwyższy odsetek zgonów (11%) występował w grupie chorych przyjmowanych z innych oddziałów, skąd również przenoszono najstarszych chorych (57,2 ± 15,42 lat). Najwyższa średnia wartość równania ryzyka prognozowanej śmiertelności (0,48 ± 0,31) występowała w grupie chorych przyjmowanych z innych oddziałów w tym samym szpitalu.
Podobne zależności podają inni autorzy [10,11].
Wzrost o ponad 5% śmiertelności po wypisaniu z OIT w polskim materiale potwierdza się w badaniach portugalskich [12] gdzie śmiertelność ogólna w oddziale intensywnej opieki wynosiła 24,5%, natomiast śmiertelność szpitalna 32,0%. Śmiertelność szpitalna w grupie brytyjskiej wynosiła 32,5%, natomiast 27% zgonów wystąpiło po wypisaniu z OIT [10].
Zminimalizowanie niewłaściwego, zbyt wczesnego zwalniania z OIT, odpowiednie interwencje przed przyjęciem do intensywnej terapii i wspieranie po zwolnieniu powinny stanowić integralną część wysiłków dla zmniejszenia śmiertelności chorych intensywnej terapii [13,14].
WNIOSKI
System APACHE III wykazuje zgodność wyników obserwowanych z przewidywanymi, dużą dokładność prognozowania i należy go uznać za najlepszy model dla przewidywania wyników ciężko chorych w polskim wieloprofilowym oddziale intensywnej terapii. Stwierdzono najdokładniejsze prognozy wyników na podstawie APACHE III dla chorych leczonych do 5 dni w oddziale intensywnej terapii i pogorszenie dokładności prognostycznej w grupie chorych z rozpoznanymi powikłaniami w okresie intensywnej terapii.
Piśmiennictwo
1. Beck D.H., Taylor B.J., Millar B., Smith G.B.: Prediction of outcome from intensive care: a prospective cohort study comparing Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II and III prognostic systems in a United Kingdom intensive care unit. Critical Care Medicine 1997, 25, 9-15.
2. Walder A.D., Yeoman P.M., Turnbull A.: The abbreviated injury scale as a predictor of outcome of severe head injury. Intensive Care Medicine 1995, 21, 606-609.
3. Karpel E., Gierek D., Skorupa A., Wąs M., Czarny J., Dyaczyńska-Herman A.: Przydatność prognostyczna wybranych parametrów oceny stanu chorego we wstrząsie septycznym. Medycyna Intensywna i Ratunkowa 1999, 3, 5-10.
4. Cho D.Y., Wang Y.C.: Comparison of the APACHE II, APACHE III and GCS in acute head injury for prediction of mortality and functinal outcom. Intensive Care Medicine 1997, 23, 77-84.
5. Knaus W.A., Wagner D.P., Draper E.A., Zimmermann J.E., Bergner M., Bastos G., Sirio C.A., Murphy D.J., Lotring T., Damiano A., Harrell F.E.: The APACHE III prognostic system. Risk prediction of hospital mortality for critically ill hospitalized adults. Chest 1991, 100, 1619-1636.
6. Hosmer D.W., Taber S., Lemenshow S.: The importance of assessing the fit logistic regression models: a case study. American Journal of Public Health 1991, 12, 1630-1635.
7. Hanley J.A., McNeil B.J.: The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology 1982, 143, 29-36.
8. Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych. Rewizja dziesiąta. ICD-10. Kategorie 3-znakowe. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne „VESALIUS”, Kraków 1996.
9. Fernandez R.R., Vazquez-Mata G., Bravo M., Aguayo H., Zimmerman J., Wagner D., Knaus W.A.: The APACHE III prognostic system: customized mortality predictions for Spanish ICU patients. Intensive Care Medicine 1998, 24, 574-581.
10. Goldhill D.R., Sumner A.: Outcome of intensive care patients in a group of British intensive care units. Critical Care Medicine 1998, 26, 1337-1345.
11. Knaus W.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E., Draper E.A.: Variations in mortality and length of stay in intensive care units. Annals of Internal Medicine 1993, 118, 753-761.
12. Moreno R., Morais P.: Outcome prediction in intensive care: results of a prospective, multicentre, Portuguese study. Intensive Care Medicine 1997, 23, 177-186.
13. Rivera-Fernadez R., Vazquez-Mata G., Bravo M., Aguayo-Hoyos E., Zimmerman J., Wagner D., Knaus W.A.: The APACHE III prognostic system: customized mortality predictions for Spanish ICU patients. Intensive Care Medicine 1998, 24, 574-585.
14. Sprung C.L., Geber D., Eidelman L.E., Baras M., Pizor R., Nimrod A., Oppenheim A., Epstein L., Loters.: Evaluation of triage decisions for intensive care admission. Critical Care Medicine 1999, 27, 1073-1079.
Adres do korespondencji:
Adres:
Pracownia Badań Stosowanych w Pielęgniarstwie
Wydział Nauk o Zdrowiu AM
ul. Dąbrowskiego 79, 60-529 Poznań
e-mail: dyk@usoms.poznan.pl; ddyk@poczta.onet.pl

Anestezjologia Intensywna Terapia 1/2001

- reklama -
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2012 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.