Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2009, s. 111-117
*Janina Orłowska, Mirosław Kiedrowski
Gruczolaki ząbkowane i polipowatość hyperplastyczna, a rak jelita grubego1)
Serrated adenomas, hyperplastic polyposis and carcinoma of the colorectum
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Pracownia Histopatologiczna Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jarosław Reguła
Streszczenie
Na tle dotychczasowych klasyfikacji zmian nabłonkowych jelita grubego przedstawiono niezbyt dobrze znaną jednostkę histopatologiczną, gruczolaka ząbkowanego, jak również nowe kryteria rozpoznawania Zespołu Polipowatości Hyperplastycznej wprowadzone przez WHO do klasyfikacji polipów nabłonkowych w 2000 roku. Zmiany te mogą być odpowiedzialne za jedną z ostatnio akceptowanych dróg karcinogenezy jelita grubego.
Omówiono trudności diagnostyki różnicowej polipów (gruczolaków) ząbkowanych, jak też kontrowersje wynikające z przeglądu literatury dotyczące zespołu polipowatości hyperplastycznej, uznanej za istotny czynnik ryzyka rozwoju raka jelita grubego.
Summary
This article presents two new histopathological issues that are still not well known – the serrated adenoma concept and the current criteria for recognizing Hyperplastic Polyposis Syndrome introduced by WHO in 2000. Previous classifications of colorectal epithelial lesions are also presented for better understanding. Described lesions might be responsible for a new recently proposed pathway of colorectal carcinogenesis. The difficulties in the differential diagnosis of serrated adenoma, controversies concerning Hyperplastic Polyposis Syndrome and the role in carcinogenesis are discussed.
RAK JELITA GRUBEGO
Rak jelita grubego (colorectal carcinoma=CRC) rozwija się w wyniku postępującej akumulacji zaburzeń genetycznych i epigenetycznych, prowadzących do transformacji nowotworowej nabłonka jelitowego. Zaburzenia genetyczne to głównie różnego rodzaju mutacje, natomiast epigenetyczne to zmiany w ekspresji genu, wynikające z modyfikacji struktury chromatyny, ale bez zmian w sekwencji DNA (1). W toku karcinogenezy prowadzą one do stopniowego nabywania przez komórki takich cech, jak:
 Zdolność do podziału przy braku sygnałów stymulujących.
 Zdolność do wzrostu pomimo działania czynników hamujących.
 Zaburzenie mechanizmów programowanej śmierci komórki.
 Stymulowanie rozwoju naczyń krwionośnych.
 Nabycie nieśmiertelności, inwazyjności i zdolności tworzenia przerzutów.
ZMIANY PREKURSOROWE RAKA JELITA GRUBEGO
Proces rozwoju raka jelita grubego trwa wiele lat w toku następujących po sobie stadiów pośrednich, z których tylko niewielka część ulega transformacji złośliwej (2).
„Aberrant Crypt Foci” (ACF), czyli „Ogniska Nieprawidłowych Krypt” są najwcześniej rozwijającymi się prekursorami neoplazji nabłonkowej. Przyjmuje się, że te niewidoczne w rutynowej endoskopii bardzo drobne zmiany, poprzedzają rozwój polipów nabłonkowych jelita grubego. Badanie mikroskopowe płatów nabłonkowych barwionych błękitem metylenowym lub badanie śluzówki powiększającym endoskopem ujawniają krypty większego kalibru, o poszerzonym ujściu, otoczone pogrubiałym nabłonkiem, ze zmniejszoną ilością śluzu. Badanie mikroskopowe ujawnia zbudowane z kilku do około 200 nieprawidłowych cew gruczołowych, tworzących ACF. W mikroskopowej klasyfikacji WHO guzów przewodu pokarmowego z 2000 roku, wymienione zostały ACF o cechach polipów hyperplastycznych oraz dysplastyczne ACF (mikroadenoma) (3). Opisano też postać mieszaną, zbudowaną zarówno z krypt hyperplastycznych, jak i dysplastycznych (4).
Polipy nabłonkowe jelita grubego. Następne stadium stanowi większość polipów zbudowanych z nabłonka jelita grubego. Klasyfikacja histologiczna WHO z 2000 roku wymienia zaliczane do guzów nabłonkowych gruczolaki oraz zaliczane do polipów – polipy hyperplastyczne.
W sumie, z nabłonka gruczołowego zbudowane są następujące zmiany:
1. Gruczolaki cewkowe.
2. Gruczolaki cewkowo-kosmkowe.
3. Gruczolaki kosmkowe.
4. Gruczolaki ząbkowane.
5. Polipy hyperplastyczne.
Polipy hyperplastyczne (HP) należą do najczęstszych polipów jelita grubego. Są to zwykle drobne zmiany, najczęściej zlokalizowane w odbytnicy i esicy, o częstości wzrastającej z wiekiem, uważane za nieistotne z punktu widzenia ryzyka przemiany złośliwej. Ich najbardziej uderzającą cechą budowy histologicznej są ząbkowane, gwiazdkowate zarysy przekrojów świateł cew gruczołowych, spowodowane różną wysokością wyścielającego je nabłonka, którego nadmiar nie ulega złuszczeniu we właściwym czasie. Komórki dojrzewają nadmiernie, zawierają dużą ilość cytoplazmy i małe jądra, wykazują niską aktywność mitotyczną.
Gruczolaki. Zasadniczą cechą histologiczną gruczolaków jest obecność dysplazji, zwanej też neoplazją śródnabłonkową ( intraepithelial neoplasia =IEN). Jest to warunek „ sine qua non ” dla rozpoznania gruczolaka. Ta ostatnia nazwa (IEN) została wprowadzona w nowej Klasyfikacji Wiedeńskiej, zastępując dawne określenie dysplazji (5). Dysplazja/IEN charakteryzuje się histologicznie obecnością nadmiernej ilości komórek nabłonkowych, co powoduje różnie nasilone ich nawarstwianie. Powiększone, hyperchromatyczne jądra komórkowe, z licznymi mitozami, tracą swój równoległy układ (utrata polaryzacji). Następuje zmiana stosunku jądrowo-cytoplazmatycznego na korzyść jąder.
Zmiany architektoniczne polegają na nieregularnym rozroście gruczołów jelita grubego, tworzących układy cewkowe ( Tubular Adenoma =TA), kosmkowe ( Villous Adenoma =VA), cewkowo-kosmkowe ( Tubulo-Villous Adenoma =TVA) lub mieszane, łączące w sobie cechy polipów hyperplastycznych i gruczolaków ( Serrated Adenoma =SA). Przyjmuje się, że TA lub VA muszą być zbudowane co najmniej w 80%, odpowiednio, z elementów cewkowych albo kosmkowych. Jeśli nie ma takiej przewagi, używa się określenia TVA. TA składają się z przylegających, względnie regularnych lub rozgałęzionych cew gruczołowych rozdzielonych różną ilością blaszki właściwej, VA charakteryzują się obecnością rozrostów kosmkowych o długości przekraczającej, co najmniej dwukrotnie, grubość prawidłowej błony śluzowej jelita grubego.
Od 1983 roku dysplasia/IEN jest różnicowana dwustopniowo, jako dysplazja małego i dużego stopnia, a różnica między nimi zależy od nasilenia zmian cytologicznych, zwłaszcza stopnia nawarstwiania się komórek i nieprawidłowości jąder komórkowych (6).
W 2000 roku, w wyniku porozumienia międzynarodowych ekspertów celem zmniejszenia rozbieżności między rozpoznaniami mikroskopowymi patologów „Wschodu” i „Zachodu”, opracowana została Klasyfikacja Wiedeńska (5) neoplazji nabłonkowej w przewodzie pokarmowym, która wyróżnia następujące kategorie:
Kategoria 1: Neoplazja/dysplazja negatywna
Kategoria 2: Neoplazja/dysplazja nieokreślona
Kategoria 3: Nieinwazyjna neoplazja małego stopnia (gruczolak/dysplazja małego stopnia)
Kategoria 4: Nieinwazyjna neoplazja dużego stopnia
4.1 Gruczolak/dysplazja dużego stopnia
4.2 Rak nieinwazyjny/rak „ In situ”
4.3 Podejrzenie raka inwazyjnego
Kategoria 5: Neoplazja inwazyjna
5.1 Rak śródśluzówkowy
5.2 Rak w błonie podśluzowej lub głębiej.
Klasyfikacja ta okazała się jednak na tyle niedoskonała, że już w 2003 roku opublikowano Zmodyfikowaną Klasyfikację Wiedeńską (7). Zmieniła ona sposób zaliczania niektórych zmian do kategorii 4 i 5 w sposób następujący:
Kategoria 4: Nieinwazyjna neoplazja dużego stopnia
4.1 Gruczolak/dysplazja dużego stopnia
4.2 Rak nieinwazyjny/rak „ In situ”
4.3 Podejrzenie raka inwazyjnego
4.4 Rak śródśluzówkowy
Kategoria 5: Neoplazja inwazyjna
5.1 Rak w błonie podśluzowej lub głębiej.
Nastąpiło tu przesunięcie raka śródśluzówkowego z kategorii 5-tej do 4-tej, czyli do „nieinwazyjnej neoplazji dużego stopnia”. Ma to szczególne znaczenie, zwłaszcza w odniesieniu do gruczolaka z ogniskowym rakiem oraz raka jelita grubego, o których od lat wiadomo, że nie tworzą przerzutów dopóki nie przekroczą blaszki mięśniowej błony śluzowej. Jest to uwarunkowane brakiem naczyń limfatycznych w błonie śluzowej jelita grubego (8, 9). Z tego powodu, starano się unikać określenia „rak” w zmianach odpowiadających podpunktom 4.2, 4.3, 4.4 kategorii 4 i zastępowano go rozpoznaniem dużej dysplazji (10), co polecane jest również w nowszej literaturze (7).
Gruczolaki ząbkowane (Serrated Adenoma=SA) stanowią nowo wprowadzoną przez klasyfikację WHO w 2000 roku jednostkę histopatologiczną. SA łączy w sobie cechy polipów hyperplastycznych i gruczolaków. Pierwsze doniesienie o zmianach o mieszanej budowie TA i PH, także z ogniskowym gruczolakorakiem, zostało opublikowane przez Urbańskiego i wsp. w roku 1984 (11). Sama nazwa serrated adenoma (SA) została po raz pierwszy użyta w piśmiennictwie w 1990 roku, kiedy to z ogromnego materiału obejmującego kilkadziesiąt tysięcy polipów jelita grubego zgromadzonych w ciągu 50 lat wyselekcjonowano 110 SA, które stanowiły 0,6% polipów jelita grubego (12). Znajdowane były one później w 44/3279 (1,3%) kolejnych endoskopii i 1,7% (52/3000) gruczolaków (13). Nieco inne proporcje dotyczą częstości występowania SA wśród płaskich zmian neoplastycznych jelita grubego, gdzie stanowiły 1,2% (14), poprzez 9,0% (15) do 12,2% (16). W nowszym opracowaniu dotyczącym dużej grupy aż 289 SA, 46 zmian (16%) zlokalizowanych było w prawej połowie okrężnicy (17).
Makroskopowo obserwuje się szerokie spektrum zmian, od wypukłych o szerokiej podstawie, (najczęściej w esicy i odbytnicy), do lekko uniesionych lub płaskich (najczęściej w okrężnicy proksymalnej i wyrostku robaczkowym). Większość (80%) to polipy małe, o średnicy ≤1,0 cm. Występują jako zmiany pojedyncze lub mnogie, mogą też stanowić składnik Zespołu Polipowatości Hyperplastycznej (18).
Mikroskopowo SA jest szczególnym typem gruczolaka, łączącym w sobie cechy architektoniczne polipa hyperplastycznego („ząbkowanie” światła gruczołów) oraz cechy cytologiczne klasycznego gruczolaka (obecność dysplazji). W obrębie SA mogą występować różne stopnie dysplazji, a dysplazja dużego stopnia była znajdowana w 4,1%-48,0%, średnio w 19,9% (69/346 zmian). W 13/178 (7,3%) SA opisywano ogniska raka śródśluzówkowego,które, zgodnie ze zmodyfikowaną Klasyfikacją Wiedeńską (7), powinny być włączone do grupy z dużą dysplazją. Raka podśluzówkowego znajdowano tylko w pojedynczych przypadkach SA (2/178=1,1%). Z drugiej strony, wśród ponownie zweryfikowanych 466 raków jelita grubego, 27 (5,8%) CRC rozwinęło się w obrębie, lub przylegało do SA, a 14 z nich (51,9%) znajdowało się w kątnicy (19). Ryzyko złośliwienia SA wzrasta w zmianach zlokalizowanych proksymalnie, w sumie jednak, podobne jest do tradycyjnych gruczolaków.
Od momentu oficjalnego umieszczenia SA w klasyfikacji WHO w 2000 roku rozpoczęły się intensywne badania histologiczne, immunohistochemiczne oraz molekularne dotyczące tej jednostki chorobowej. Od czasu pierwszych opisów SA, do chwili obecnej wyodrębniono i sprecyzowano jego następujące odmiany histologiczne (20, 21):
1. Tradycyjny gruczolak ząbkowany – Traditional Serrated Adenoma (TSA): zbudowany na wzór polipa hyperplastycznego, z zachowaniem charakterystycznej cechy „ząbkowania” światła dysplastycznych cew gruczołowych.
2. Polip mieszany – Mixed Polyp (MP): zmiana ogniskowo o strukturze typowej dla polipa hyperplastycznego, ogniskowo dla gruczolaka cewkowego, kosmkowego, cewkowo-kosmkowego lub tradycyjnego gruczolaka ząbkowanego.
3. Siedzący gruczolak ząbkowany – Sessile Serrated Adenoma (SSA), zmiana zwykle płaska, o strukturze różniącej się od polipa hyperplastycznego nieregularnym układem dolnej części cew gruczołowych oraz obecnością mitoz, nie tylko w dolnej, ale także w ich środkowej i górnej części. Nabłonek ten nie ujawnia cech dysplazji, dlatego też ostatnio, nazwa „Adenoma” jest w tych przypadkach kwestionowana i zastępowana określeniem: Siedzący Polip Ząbkowany – Sessile Serrated Polyp (22).
Wszystkie te odmiany, wraz z polipem hyperplastycznym (PH), zaliczane są obecnie do grupy polipów ząbkowanych. Jednakże TSA, MP i SSA opisywane są jako „advanced serrated polyps” (21) i stanowią ok. 5% wszystkich polipów usuwanych pacjentom koloskopowo (23). Podział ten ma istotne znaczenie ze względu na przyjmowany obecnie pogląd, że „siedzący gruczolak/polip ząbkowany” (SSA) prawdopodobnie stanowi największe zagrożenie z punktu widzenia ryzyka przemiany złośliwej.
DWIE DROGI ROZWOJU RAKA JELITA GRUBEGO
W ciągu ostatnich kilkunastu lat badano bardzo intensywnie historię naturalną CRC w korelacji z wywołującymi raka nieprawidłowościami genetycznymi. Obecnie znanych jest kilka ścieżek patogenetycznych, prowadzących ostatecznie do rozwoju fenotypu nowotworu złośliwego, z których najważniejsze, to:
1. Uznana od kilkudziesięciu już lat teoria karcinogenezy w jelicie grubym na tle przemiany gruczolaka w raka ( Adenoma – Carcinoma sequence), zależna od niestabilności chromosomalnych, genetycznie związana jest z mutacją Adenomatous Polyposis Coli (APC) (24, 25). Inaktywacja obu alleli APC, z następującą później mutacją KRAS i w końcu inaktywacją TP53 w momencie progresji gruczolaka do raka lub nieco wcześniej, to kluczowe wydarzenia w tym szlaku. Klasyczna sekwencja Adenoma – Carcinoma została uzupełniona o zmiany wczesne, dysplastyczne ACF.
2. Alternatywna droga dla rozwoju niewielkiej części (ok. 15%) sporadycznych raków jelita grubego, w toku której następuje stopniowa przemiana polipa hyperplastycznego, poprzez gruczolaka ząbkowanego do raka ( Hyperplastic – serrated adenoma – Carcinoma pathway) (26, 27, 28, 29). Przyczyną jest niestabilność mikrosatelitarna (MSI) oraz hypermetylacja DNA, spowodowana mutacją genu naprawczego MMR (Mismatch Repair Gene), co w 90% przejawia się zmniejszoną ekspresją genów hMSH2 i hMLH1 (25, 26, 30). W tych przypadkach zmianę wstępną stanowi hyperplastyczne ACF.
Rycina 1 przedstawia uproszczony schemat patogenezy molekularnej raka jelita grubego. Lewe ramię schematu nawiązuje do ścieżki 1, ramię prawe do ścieżki 2. W klasycznym szlaku adenoma – carcinoma dochodzi do utraty zahamowania proliferacji, w przeciwieństwie do szlaku neoplazji ząbkowanej, w którym bardziej charakterystyczne jest uszkodzenie mechanizmów programowanej śmierci komórek – apoptozy. Ostatecznie, w obu szlakach powstaje nowotwór złośliwy, rozrastający się w sposób niekontrolowany, nie poddający się naturalnym mechanizmom regulacyjnym ustroju. Powyższy ciąg zdarzeń, zarówno w jednym jak i drugim szlaku, stanowi pewne uproszczenie i „uśrednienie” typowych zmian stwierdzonych na danym etapie. Badania porównawcze patogenezy molekularnej gruczolaków ząbkowanych i klasycznych wskazują zarówno na różnice, jak i podobieństwa pomiędzy tymi kategoriami.
Ryc. 1. Uproszczona patogeneza molekularna raka jelita grubego. Ramię lewe przedstawia uzupełniony klasyczny szlak adenoma – carcinoma, ramię prawe – słabiej poznany szlak neoplazji ząbkowanej.
LOH – loss of heterozygosity, CIMP – CpG Island Methylator Phenotype, MSI – microsatellite instability (H-high, L-low), MSS – microsatellite stable.
POLIPOWATOŚĆ HYPERPLASTYCZNA
Polipowatość Hyperplastyczna/Zespół Polipowatości Hyperplastycznej (ZPH) opisana została po raz pierwszy w 1980 roku (31) jako mnogie, duże polipy hyperplastyczne, rozmieszczone równomiernie w całym jelicie grubym. Polipowatość ta powinna być odróżniana od obecności sporadycznych polipów hyperplastycznych, w świetle poglądów wskazujących na jej współistnienie z nowotworzeniem oraz możliwością występowania rodzinnego, choć nie określono dotychczas sposobu dziedziczenia (32, 33). W pracach z lat 1978-2004, udokumentowano rodzinne występowanie CRC u 19/95 (20,0%) pacjentów z ZPH.
Klasyfikacja WHO z 2000 roku (3) sugeruje następujące kryteria diagnostyczne ZPH:
1. Przynajmniej 5 histologicznie rozpoznanych polipów hyperplastycznych zlokalizowanych proksymalnie od esicy, z których dwa mają średnicę większą niż 10 mm.
2. Każda ilość polipów hyperplastycznych znajdujących się proksymalnie od esicy u osoby z krewnym o pierwszym stopniu pokrewieństwa z polipowatością hyperplastyczną.
3. Więcej niż 30 polipów hyperplastycznych każdej wielkości, rozmieszczonych równomiernie w całej okrężnicy.
Ostatnio, coraz częściej pojawiają się prace, w których liczba 30 PH jest obniżona do ≤ 20 PH) (28, 33).
Pierwsze doniesienia o wystąpieniu raka na podłożu zespołu polipowatości hyperplastycznej (ZPH) pochodzą z roku 1979 (34). Niezależnie od coraz liczniejszych doniesień, ryzyko rozwoju raka w przypadku ZPH nie jest jednak dobrze określone. W ciągu ostatnich 25 lat opisywano współistnienie ZPH z synchronicznymi i metachronicznymi rakami jelita grubego w około połowie przypadków (35). Autorzy zaobserwowali w toku kilkuletniej obserwacji, że u 7/12 pacjentów rozwinął się rak. Dokładna ponowna weryfikacja histologiczna wszystkich zmian ujawniła, że 11 osób miało również polipy z cechami dysplazji, zarówno gruczolaki ząbkowane jak i konwencjonalne. Torlakovic i Snover, po weryfikacji 6 przypadków zdiagnozowanych uprzednio jako ZPH, zmienili nazwy rozpoznań na:„Serrated Adenomatous Polyposis”, a 4 pacjentów miało współistniejącego synchronicznego lub metachronicznego raka (36). Przytoczyli oni dane z literatury, z których wynikało, że rak współistniał z polipowatością hyperplastyczną u 47% pacjentów i zasugerowali, że warto byłoby zweryfikować naturę polipów w dotychczas opisanych przypadkach ZPH, jak też dokładniej przeanalizować historię naturalną i ryzyko rozwoju raka w tej jednostce chorobowej. W komentarzu do tej pracy sugerowano, że być może istnieją dwie formy Polipowatości Hyperplastycznej (37). Jedna z nich dotyczyłaby małych, choć mnogich, typowych polipów hyperplastycznych i miałaby niewielkie ryzyko złośliwienia. Inna forma, „serrated adenomatous polyposis”, ujawniałaby liczne i duże SSA, TSA i MP, a nawet konwencjonalne gruczolaki. Tej ostatniej formie polipowatości hyperplastycznej towarzyszyłoby znaczne ryzyko rozwoju CRC.
W 2004 roku, w American Journal of Gastroenterology ukazały się dwie interesujące prace oryginalne (38, 39) oraz jedna praca przeglądowa (40), dotyczące polipowatości hyperplastycznej (ZPH). Autorzy analizowali porównywalne grupy pacjentów (odpowiednio 14 i 15), wyselekcjonowane zgodnie z definicją WHO3, mimo to jednak, dane dotyczące współistnienia ZPH z CRC, jak też występowania rodzinnego, były krańcowo różne. Należy szczególnie podkreślić, że praca Ferrándes i wsp. (39) jest pierwszą publikacją w literaturze, w której więcej niż połowa osób (8/15) z ZPH była zdiagnozowana w trakcie skriningu pacjentów bezobjawowych, w przeciwieństwie do grupy Lage i wsp. (38), w której ZPH rozpoznano w czasie kolonoskopii wykonanej wyłącznie z powodu obecności objawów chorobowych. Współistnienie ZPH i CRC w czasie pierwszej kolonoskopii stwierdzono, odpowiednio, tylko u 1/15 (6,6%) i aż u 6/14 (43,0%) pacjentów.
Opublikowano wiele prac, według których częstość występowania CRC u pacjentów z ZPH przekraczała 50%. Do roku 2006 opisano w sumie 207 pacjentów z CRC w ZPH. Przedstawiany odsetek był zależny od tego, czy podsumowywano publikacje opisujące pojedyncze przypadki, czy większe serie, obejmujące pięć lub więcej osób z tym zespołem. Wynosił on, odpowiednio, 69% i 37% (41).
W pracach opublikowanych w latach 1978-2004 (analiza własna), znaleźliśmy w sumie 124 pacjentów z rozpoznaniem ZPH, zgodnym z najnowszymi kryteriami klasyfikacji WHO. W celu wyjaśnienia, jak ważne jest uwzględnienie sposobu doboru pacjentów i interpretacji oceny wyników, sprawdzono wszystkie dane dotyczące opisanych pacjentów dostępne w zebranych publikacjach. Częstość występowania CRC w ZPH zmieniała się od 6,6% (1/15) w grupie pacjentów bezobjawowych, badanych w ramach skriningu, poprzez 45,6% (26/57) w grupie pacjentów objawowych, i dalej przez 50,8% (63/124) w całej analizowanej grupie, do najwyższej, wynoszącej aż 82,3% (14/17) w retrospektywnie wyselekcjonowanym materiale z resekcji chirurgicznych, wykonanych głównie z powodu CRC. Takie niejednolite kryteria doboru pacjentów powodują, iż przytaczane dane o wysokiej częstości występowania CRC w ZPH są prawdopodobnie znacznie zawyżone i być może, nie odpowiadają faktom. Ryzyko rozwoju CRC u osób badanych koloskopowo po raz pierwszy w czasie, kiedy nie miały żadnych objawów klinicznych, nie jest do tej pory znane. CRC współistniejące z ZPH charakteryzują się częstszym rozwojem u osób młodych, mnogością i proksymalną lokalizacją. Raki te wykazują też większe prawdopodobieństwo zaburzeń molekularnych w postaci niestabilności mikrosatelitarnej DNA MSI-H (26, 27, 40). Najczęstsze zaburzenia genetyczne w dużych polipach hyperplastycznych lub SSA obejmują mutacje BRAF i metylację DNA (30), znajdowaną nawet w obrębie prawidłowej błony śluzowej u osób z ZPH (42).
Mimo, że ZPH uważana jest za jednostkę rzadko występującą, wydaje się, że jest ona w znacznym stopniu niedodiagnozowana, zwłaszcza z powodu braku objawów klinicznych, zanim nie rozwinie się rak. Podejmowane w ostatnich latach kolonoskopowe badania przesiewowe w poszukiwaniu CRC u osób bez objawów klinicznych w wielu ośrodkach gastroenterologicznych na świecie być może wkrótce spowodują, że będziemy dysponować dokładniejszymi danymi oraz będziemy wcześniej rozpoznawać ZPH i jego realne współistnienie z CRC (43).
Postępowanie kliniczne z pacjentami, u których znaleziono i rozpoznano histopatologicznie polipy hyperplastyczne (40):
1. Doszczętne usuwanie dużych polipów, szczególnie zlokalizowanych w proksymalnej okrężnicy.
2. Konieczność endoskopowej i histologicznej oceny doszczętności usunięcia zmian.
3. Po doszczętnym usunięciu pojedynczych polipów hyperplastycznych nie ma konieczności wykonywania kontrolnych kolonoskopii.
4. Wskazany nadzór endoskopowy u osób z wysokim ryzykiem rozwoju CRC:
 mnogość zmian rzędu>20,
 średnica>1 cm,
 proksymalna lokalizacja,
 rodzinne występowanie CRC.
5. Konieczny nadzór endoskopowo-histologiczny pacjentów w przypadkach następujących rozpoznań:
 „siedzące” polipy ząbkowane,
 polipowatość hyperplastyczna (ZPH),
 gruczolaki ząbkowane (SA) – tak jak inne gruczolaki.
PODSUMOWANIE
Odkrycia ostatnich lat wyjaśniły, że poza znanym od dawna modelem nowotworzenia w jelicie grubym, istnieją również inne drogi transformacji łagodnych zmian polipowatych, prowadzące do powstania raka. Opisanie zmian wczesnych, takich jak ogniska nietypowych krypt, poznanie kategorii gruczolaków ząbkowanych i ich odmian oraz rozwój badań molekularnych, przyczyniły się do poznania heterogennych mechanizmów nowotworzenia. Potencjał złośliwienia gruczolaków ząbkowanych jest podobny do zwykłych gruczolaków, podobne są też zasady nadzoru kolonoskopowego pacjentów z takimi zmianami. Rola zespołu polipowatości hyperplastycznej w patogenezie raka jelita grubego pozostaje nie do końca jasna, choć wydaje się, że może być przeceniana, a sama częstość zespołu niedoszacowana. Wiedza dotycząca zarówno nowych klasyfikacji histologicznych polipów jelita grubego, jak i Zespołu Polipowatości Hyperplastycznej i jego ewentualnego współistnienia z rakiem jelita grubego, być może wpłynie na codzienną praktykę zarówno lekarza klinicysty, jak i patomorfologa.

1)Praca finansowana z programu prac statutowych CMKP: 501-1-1-09-18/05.
Piśmiennictwo
1. Winter PC, Hickey G, Fletcher H: Epigenetyka i modyfikacje chromatyny. [W:] Krótkie wykłady. Genetyka. Winter PC, Hickey G, Fletcher H. (red.). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2003; 374-81.
2. Muto T, Bussey HJR, Morson BCM: The evolution of cancer of the colon and rectum. Cancer 1975; 36: 2251.
3. Hamilton SR, Aaltonen LA (eds): World Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive Tract. IARC Press: Lyon 2000; 104.
4. Nascimbeni R et al.: Aberant crypt foci in the human colon: Frequency and histologic patterns in patients with colorectal cancer and diverticular disease. Am J Surg Pathol 1999; 23:1256-1263.
5. Schlemper RJ et al.: The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000; 47: 251-255.
6. Riddell RH et al.: Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983; 14: 931-968.
7. Stolte M: The new Vienna classification of epithelial neoplasia of the gastrointestinal tract: advantages and disadvantages. Virchows Arch 2003; 422: 99-106.
8. Fenoglio CM, Kaye GI, Lane NL: Distribution of human colonic lymphatics in normal, hyperplastic and adenomatous tissue. Gastroenterology 1973; 64: 51.
9. Haggitt RC et al.: Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology. 1985; 89: 328-36.
10. Morson BC, Jass JR, Sobin LH: Precancerous lesions of the gastrointestinal tract: a histological classification. Eds. Bailliere Tindall, 1985: 10.
11. Urbanski SJ et al.: Mixed hyperplastic adenomatous polyps-an underdiagnosed entity. Report of a case of adenocarcinoma arising within a mixed hyperplastic adenomatous polyp. Am J Surg Pathol. 1984; 8: 551-6.
12. Longacre TA, Fenoglio-Preiser CM: Mixed hyperplastic adenomatous polyps/serrated adenomas: A distinct form of colorectal neoplasia. Am J Surg Pathol 1990; 14: 524-37.
13. Matsumoto T et al.: Serrated adenoma of the colorectum: colonoscopic and histologic features. Gastrointest Endosc 1999; 49: 732-742.
14. Tsuda S et al.: Flat and depressed colorectal tumors in a southern Swedish population: a prospective chromoendoscopic and histopathological study. Gut 2002; 51: 550-555.
15. Jaramillo E et al.: Flat neoplastic lesions of the colon and rectum detected by high-resolution video endoscopy and chromoscopy. Gastrointest Endosc 1995; 42: 114-122.
16. Rubio CA et al.: Histologic classification of endoscopically removed flat colorectal polyps: a multicentric study. Jpn J Cancer Res 1996; 87: 849-855.
17. Torlakovic E et al.: Morphologic reappraisal of serrated colorectal polyps. Am J Surg Path 2003; 27: 65-81.
18. Fenoglio-Preiser CM: Polyposis syndromes. W: Gastrointestinal Pathology. An atlas and text. 1999, Lippincott – Raven Publ., Philadelphia, New York, p.717-745.
19. Makinen MJ et al.: Colorectal carcinoma associated with serrated adenoma – prevalence, histologic features, and prognosis. J Pathol 2001; 193: 286-294.
20. Torlakovic EE et al.: Sessile Serrated Adenoma (SSA) vs. Traditional Serrated Adenoma (TSA). Am J Surg Pathol 2008; 32: 21-44.
21. Farris AB et al.: Sessile Serrated Adenoma. Challenging discrimination from other serrated colonic polyps. Am J Surg Pathol 2008, 32: 30-35.
22. Young J and Jass JR.: The case of a genetic predisposition to serrated neoplasia in the colorectum: Hypothesis and review of the literature. Biomarkers Prev 2006; 15 : 1778-1784.
23. Higuchi T, Sugihara K, Jass JR: Demographic and pathological characteristics of serrated polyps of colotectum. Histopathology 2005; 47: 32-40.
24. Vogelstein B et al.: Genetic alterations during colorectal-tumor development. N. Engl. J. Med. 1988; 319; 525-532.
25. Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colorectal tumorigenesis; Cell 1990; 61: 759-67.
26. Jass JR, Young J, Leggett BA: Hyperplastic polyps and DNA microsatellite unstable cancers of the colorectum. Histopathology 2000; 37: 295-301.
27. Jass JR: Hyperplastic polyps and colorectal cancer: Is there a link? Clinical Gastroenterology Hepatology 2004; 2: 1-8.
28. Jass JR et al.: Advanced colorectal polyps with the molecular and morphological features of serrated polyps and adenomas: concept of a ´fusion´ pathway to colorectal cancer. Histopathology 2006; 49: 121-131.
29. Jass R: Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology 2007; 50: 113-130.
30. Rashid A et al.: Phenotypic and molecular characteristics of hyperplastic polyposis. Gastroenterology 2000; 119: 323-32.
31. Williams GT et al.: Metaplastic polyps and polyposis of the colorectum. Histopathology 1980; 4:155-170.
32. Jevaratnam P et al.: Familial giant hyperplastic polyposis predisposing to colorectal cancer: a new hereditary bowel cancer syndrome. Journal of Pathology 1996; 179: 20-25.
33. Young J and Jass JR.: The case of a genetic predisposition to serrated neoplasia in the colorectum: Hypothesis and review of the literature. Biomarkers Prev 2006; 15: 1778-1784.
34. Cooper HS, Patchefsky AS, Marks G: Adenomatous and carcinomatous changes within hyperplastic colonic epithelium, Dis Colon Rectum 1979; 22: 152-156.
35. Leggett BA et al.: Hyperplastic polyposis: association with colorectal cancer. Am J Surg Pathol 2001; 25: 177-184.
36. Torlakovic E, Snover DC: serrated adenomatous polyposis in humans. Gastroenterology 1996; 110: 748-755.
37. Burt RW, Samowits WS: Serrated adenomatous polyposis: a new syndrome? Gastroenterology 1996; 110: 950-952.
38. Lage P et al.: „Management of Portuguese Patients with Hyperplastic Polyposis and Screening of At-risk First-degree Relatives: A contribution for Future Guidelines Based on a Clinical Study”. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1779-1784.
39. Ferrándes A et al.: „Phenotypic Characteristics and Risk of Cancer Development in Hyperplastic Polyposis: Case Series and Literature Review”. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2012-2018.
40. Huang CS et al.: Hyperplastic Polyps, Serrated Adenomas, and Serrated Polyp Neoplasia Pathway. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2242-2255.
41. Jass JR: Colorectal Polyposis: From phenotype to diagnosis. Path Res Pract 2008; 204: 431-447.
42. Minoo P et al.: Extensive DNA methylation in normal colorectal mucosa in hyperplastic polyposis. Gut 2006; 55: 1467-1474.
43. Regula J et al: Colonoscopy in Colorectal-Cancer Screening for detection of Advanced Neoplasia. N Engl J Med 2006; 355: 1863-1872.
otrzymano: 2008-12-03
zaakceptowano do druku: 2009-01-07

Adres do korespondencji:
*Janina Orłowska
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego,
Pracownia Histopatologiczna Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
tel.: (0-22) 546-27-29
e-mail: jorlowska@coi.waw.pl

Postępy Nauk Medycznych 2/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych