Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2009, s. 138-148
Piotr Brągoszewski, Jerzy Ostrowski*
Medycyna mitochondrialna
Mitochondrial medicine
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jarosław Reguła
Streszczenie
Główną funkcją mitochondriów jest produkcja ATP, ale biorą one również udział w regulacji procesów termogenezy, produkcji wolnych rodników, homeostazy wapniowej czy apoptozy. Produkcja ATP, pochodząca z fosforylacji oksydacyjnej, jest niezbędna dla większości funkcji komórkowych i jest ściśle powiązana z zapotrzebowaniem organizmu na energię. Mitochondria komórek ssaczych są zbudowane z ~1000 białek, spośród których jedynie 13 jest kodowane w genomie mitochondrialnym. Inne białka mitochondrialne są kodowane w genomie jądrowym, syntetyzowane w cytoplazmie i importowane do mitochondriów.
Mechanizmy ochronne mitochondriów przed mutagenezą są zdecydowanie słabsze w porównaniu z podobnymi mechanizmami działającymi w odniesieniu do genomu jądrowego. Dodatkowo, wysokie tempo powstawania mutacji w obrębie mitochondrialnego DNA (mtDNA), wielokrotnie większe niż w jądrowym DNA, jest prawdopodobnie związane z reaktywnymi formami tlenu (ROS), produkowanymi przez mitochondrialny system fosforylacji oksydacyjnej. Zwiększoną akumulację somatycznych mutacji mtDNA opisywano w starzejących się tkankach oraz w wielu stanach chorobowych, jak schorzenia neurologiczne, metaboliczne i towarzyszące procesowi starzenia się. Są one zwłaszcza częste w stanach przednowotworowych oraz w rakach piersi, jajnika, jelita grubego, żołądka, wątroby, przełyku, gruczołu krokowego i tarczycy. W konsekwencji sugeruje się, iż mutacje mtDNA mogą służyć jako biomarkery chorób, w tym chorób nowotworowych, ale także jako czynniki predykcyjne przebiegu choroby.
Celem tego artykułu jest opis zaburzeń mitochondrialnych, towarzyszących różnym schorzeniom oraz metod analitycznych umożliwiających diagnostykę tych zaburzeń.
Summary
Mitochondria are most notably involved in ATP production but also contribute to thermogenesis, free radical production, calcium homeostasis, and apoptosis. ATP production is required for most cellular functions, and cellular energy requirements are largely met by the mitochondrial oxidative phosphorylation system. Mammalian mitochondria contain ~1000 proteins but only 13 of them are encoded by the mitochondrial genome. Other mitochondrial proteins are encoded by nuclear DNA, synthesized in the cytoplasm, and imported by the mitochondria.
Mitochondrial protective effects against mutagenesis are much less strong than those in the nuclear genome. In addition, the high rate of mitochondrial DNA (mtDNA) mutation, which is several times higher than the rate for nuclear DNA, is likely explained by the production of reactive oxygen species by the mitochondrial oxidative phosphorylation system. Increased accumulation of mtDNA somatic mutations has been reported in aging tissues and in many pathological conditions including neurologic, metabolic, and age-related disorders. These alterations are especially prevalent in preneoplastic lesions and in human cancers, including breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, gastric cancer, hepatic cancer, esophageal cancer, prostate cancer, and thyroid cancer. Thus, many studies have proposed that mtDNA mutations might serve as both disorder biomarkers, including carcinogenesis, and as predictive factors for the disease course.
This article intends to review mitochondrial dysfunctions associated with different types of disorders as well as molecular methods applicable for diagnosis of these alterations.
Mitochondria
Mitochondria są organellami komórkowymi, obecnymi we wszystkich organizmach eukariotycznych. Dzięki nim zachodzi proces oddychania tlenowego, dostarczający energii pod postacią ATP i ciepła. Funkcje mitochondriów są jednak znacznie szersze i dotyczą między innymi procesów metabolizmu lipidów, aminokwasów, węglowodorów i nukleotydów, homeostazy jonowej, aktywnego transportu oraz ruchu komórek. Poprzez udział w wewnątrzkomórkowej sygnalizacji apoptozy, mitochondria odgrywają także znaczącą rolę w zachowaniu równowagi pomiędzy procesami podziałów i śmierci komórek.
Chociaż mitochondria są tradycyjnie postrzegane jako małe, samodzielne organelle, to w rzeczywistości tworzą złożone struktury dzięki zdolności przemieszczania się, łączenia i rozdzielania (1). Ich ilość w komórce jest związana z zapotrzebowaniem danej tkanki na energię, pochodzącą z fosforylacji oksydacyjnej. Dlatego też neurony, komórki mięśni szkieletowych, czy mięśnia sercowego zawierają większą liczbę mitochondriów niż komórki innych tkanek, co do pewnego stopnia wyjaśnia również zwiększoną wrażliwość tych komórek na wszelkie defekty mitochondrialne (2).
Za przemiany energetyczne odpowiada w mitochondriach pięć kompleksów białkowych, składających się na łańcuch oddechowy. Pierwsze cztery, uczestniczące w transporcie elektronów, to w kolejności działania: kompleks I, czyli reduktaza dinukleotydu nikotynoadeninowego-koenzym Q (NADH-CoQ), kompleks II, czyli reduktaza bursztynian-CoQ, kompleks III, czyli kompleks cytochromów bc 1, kompleks IV, czyli oksydaza cytochromu c (3). Przemiany zachodzące w tych czterech kompleksach pozwalają na wytworzenie różnicy potencjałów ΔP w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej. Różnica potencjałów umożliwia syntezę ATP, kiedy protony wracają do macierzy mitochondrialnej za pośrednictwem kompleksu V – syntazy ATP. Stosunek wartości ΔP do ilości powstającego ATP świadczy o wydajności tego procesu. Jeżeli łańcuch oddechowy bez strat transportuje protony na zewnątrz macierzy, a każdy proton wraca za pośrednictwem kompleksu V, to ilość energii rozpraszanej w postaci ciepła jest minimalizowana, a pozostała część energii zostaje zmagazynowana pod postacią ATP. W przypadku, gdy możliwy jest transport protonów przez wewnętrzną błonę mitochondrialną z pominięciem syntazy ATP, równowaga zostaje przesunięta w kierunku produkcji ciepła. Odpowiednie sterowanie tymi procesami decyduje, ile ze zużytych kalorii posłuży do utrzymania temperatury organizmu, a ile do wytworzenia ATP.
Przemianom energetycznym w mitochondriach towarzyszy powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS ang. reactive oxygen species), które choć potencjalnie szkodliwe, są także wykorzystywane w szlakach przekazywania sygnału (4, 5) i niektórych biogenezach, jak np. w syntezie prostaglandyn. Wszelkie zaburzenia transportu elektronów w łańcuchu oddechowym, prowadzące do wzmożonego wytwarzania ROS lub osłabienie mechanizmów ich usuwania, stwarzają warunki stresu oksydacyjnego groźne dla komórki. Stres oksydacyjny może uruchamiać szlak apoptozy, prowadząc do śmierci komórki (6, 7, 8). Za neutralizację ROS odpowiada między innymi dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza oraz peroksydazy (9). Procesy wytwarzania i usuwania ROS muszą znajdować się w stanie równowagi, aby zapewnić komórce optymalny ich poziom.
Genom mitochondrialny
Mitochondria posiadają własny genom, co wiąże się bezpośrednio z ich endosymbiotycznym pochodzeniem. W toku ewolucji mitochondrialny DNA (mtDNA) stracił swoją niezależność i funkcjonuje pod kontrolą genomu jądrowego, nadal jednak wykazuje pewien stopień autonomii genetycznej, co pozostaje istotnym czynnikiem w funkcjonowaniu mitochondriów (10). W normalnym stanie ludzkie mtDNA jest dwuniciową, kolistą, superzwiniętą cząsteczką o długości 16,6 tysiąca par zasad. Mitochondrialny DNA nie jest powiązany z histonami, a wiążące się z nim białka organizują mitochondrialne genomy w nukleoidy, zawierające kilka cząsteczek mtDNA (11). Na jedno mitochondrium przypada od 2 do 10 kopii genomu, a komórki zawierają najczęściej od 100 do 2000 mitochondriów. Konsekwencją tak dużej multiplikacji jest stosunkowo duża zawartość mtDNA w komórce.
Obie nici ludzkiego mtDNA zawierają łącznie 37 genów kodujących – 13 polipeptydów wchodzących w skład kompleksów białkowych łańcucha oddechowego, dwa rybosomalne RNA (rRNA) oraz 22 cząsteczki tRNA (12). Pozostałe białka, odpowiedzialne za funkcje i strukturę mitochondriów, tworzą łącznie grupę około tysiąca białek mitochondrialnych i są kodowane w genomie jądrowym. Podlegają one translokacji do mitochondriów, a selektywny import oraz ich ostateczna lokalizacja w jednym z subkompartmentów mitochondrialnych: zewnętrznej błonie mitochondrialnej, przestrzeni międzybłonowej, błonie wewnętrznej, lub macierzy, zależy od obecności odpowiedniej sekwencji lokalizacji mitochondrialnej w tych białkach, lub od tworzenia kompleksów z białkami opiekuńczymi (13). Funkcjonowanie mitochondriów znajduje się zatem pod kontrolą dwóch genomów – genomu jądrowego, kodującego większość genów oraz małego genomu mitochondrialnego, niezbędnego dla procesów oddechowych. Mutacje w każdym z nich mogą być przyczyną zaburzenia funkcjonowania mitochondriów.
Kodowane przez mtDNA geny nie zawierają intronów i znajdują się blisko siebie, pozostawiając niewiele sekwencji niekodujących. Jedynym dużym niekodującym fragmentem jest region kontrolny, liczący około 1100 par zasad. Ze względu na to, że w regionie tym formowana jest struktura pętli D, związana z replikacją mtDNA, cały niekodujący fragment nazywany jest regionem pętli D. W chwili obecnej znana jest funkcja tylko niewielkiej części tej sekwencji. Z pewnością bierze ona udział w replikacji genomu mitochondrialnego, ale dokładny przebieg tego procesu budzi wątpliwości (14, 15). Zawiera również sekwencje odpowiedzialne za inicjację transkrypcji kodowanych genów (16). Choć molekularny model mitochondrialnej transkrypcji został stosunkowo dobrze opisany, to mechanizm regulacji tego procesu pozostaje właściwie nieznany (17, 18).
Genetyka mitochondrialna
Genom mitochondrialny odznacza się wyższą zmiennością w stosunku do genomu jądrowego. Brak ochronnego działania histonów, mniej wydajne systemy naprawy oraz bliskość łańcucha oddechowego, będącego głównym źródłem ROS w komórce, sprawia, że częstość mutacji mtDNA jest ponad 10-krotnie wyższa w porównaniu do DNA jądrowego (nDNA) (19). Najczęściej występującymi zmianami są podstawienia pojedynczych zasad, powstające zapewne w następstwie ekspozycji mtDNA na uszkadzające działanie ROS (20, 21). Wysoka gęstość kodowanej informacji, wynikająca z braku intronów powoduje, że wiele mutacji w regionie kodującym prowadzi do wystąpienia zaburzeń mitochondrialnych, zmieniając sekwencje podjednostek łańcucha oddechowego, rRNA lub tRNA. Z kolei mutacje zlokalizowane w niekodującym regionie pętli D mogą wpływać na replikację i transkrypcję genomu mitochondrialnego (22). Brak dostatecznej wiedzy sprawia jednak, że często trudno jest przewidzieć efekt biologiczny mutacji w tym regionie.
Właściwości mtDNA oraz sposób jego dziedziczenia tworzą reguły genetyki mitochondrialnej:
1. Dziedziczenie mateczne. Wzór przekazywania mtDNA jest całkowicie różny od zasad dziedziczenia mendlowskiego. W czasie zapłodnienia całość mtDNA pochodzi od oocytu, a więc dziedziczone jest po matce i nie podlega rekombinacji. Chociaż istnieją w literaturze pojedyncze opisy wyjątków od tej reguły (23), to nie można wykluczyć, że są rezultatem błędów w pracy laboratoryjnej (24).
2. Heteroplazmia i wartość progowa. W przeciwieństwie do genomu jądrowego, który w komórce spoczynkowej występuje w jednej kopii, każda komórka zawiera od setek do tysięcy kopii mtDNA. Stan, w którym wszystkie kopie mtDNA są identyczne, określa się mianem homoplazmii. Gdy dochodzi do mutacji, zmiana nie dotyczy wszystkich cząsteczek mtDNA obecnych w komórce, prowadząc do stanu heteroplazmii. Jeżeli zmiana w sekwencji ma charakter chorobotwórczy, to ekspresja fenotypowa mająca znaczenie kliniczne jest uzależniona w dużej mierze od ilościowego stosunku mtDNA prawidłowego do zmutowanego. Można więc mówić o wartości progowej tego stosunku, po przekroczeniu której mutacja ujawnia się fenotypowo. Wartość ta jest różna w zależności od rodzaju mutacji, typu tkanki i jej potrzeb związanych z metabolizmem tlenowym (2).
3. Segregacja mitotyczna. Jeżeli w komórce współistnieją mitochondria posiadające prawidłowe i zmutowane mtDNA, to w czasie podziału mitotycznego są one losowo przekazywane do komórek potomnych, a zatem ich wzajemne proporcje mogą ulegać zmianom, prowadząc również do zmian fenotypu komórkowego. Ten fenomen, zwany segregacją mitotyczną, wyjaśnia między innymi w jaki sposób u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi wraz z wiekiem chorego może zmienić się rodzaj i nasilenie objawów klinicznych (2).
Haplogrupy mitochondrialne
Specyfika dziedziczenia oraz częstość występowania mutacji sprawiły, że analiza mtDNA jest intensywnie wykorzystywana w badaniach filogenetycznych, dotyczących pochodzenia współczesnego człowieka. Możliwe jest prześledzenie „drogi” mtDNA od początków ludzkości przez identyfikacje polimorfizmów sekwencji mtDNA, które akumulowały się z biegiem lat. Zestawy takich polimorfizmów definiują grupy mtDNA, które wyewoluowały od wspólnego przodka – są to haplogrupy mitochondrialne. Obecnie haplogrupy oznaczane są za pomocą wielkich liter wraz z numerami określającymi podgrupy. Według aktualnych klasyfikacji, drzewo ludzkiego mtDNA ukorzenione jest w Afryce, 140 do 180 tysięcy lat temu i daje początek siedmiu głównym grupom nazwanym: L0, L1, L2, L3, L4, L5 i L6. Wszystkie pozaafrykańskie mtDNA pochodzą od haplogrupy L3, rozdzielając się na dwie klasy M i N. W przypadku Europy dominuje osiem haplogrup (H, U, K, J, T, V, X, I, W), wywodzących się z klasy N (25, 26).
Szybki rozwój tej dziedziny wiedzy staje się fundamentem dla nowej gałęzi badań, poszukujących związku między przynależnością do mitochondrialnych haplogrup a fenotypem. Przesłanką do tych badań był fakt, że dystrybucja poszczególnych haplogrup, jest silnie specyficzna dla regionu (26), prowadząc do hipotezy, że akumulacja zmian w sekwencji mtDNA mogła wpływać na produkcję ciepła przez mitochondria, a tym samym mogła być czynnikiem korzystnym w adaptacji do różnych warunków klimatycznych (27, 28). Zmiany sekwencji można podzielić na trzy kategorie:
a) obojętne,
b) szkodliwe,
c) adaptacyjne (pozytywne).
Część mutacji mtDNA, które nastąpiły w czasie wyodrębniania się haplogrup doprowadziło do zmiany kodowanych aminokwasów, a ponieważ zostały zachowane, prawdopodobnie dawały adaptacyjną przewagę. Zakłada się, że prowadząc do częściowego rozprzęgania łańcucha oddechowego, zwiększały produkcję ciepła, co ułatwiało przetrwanie w zimnym klimacie (29).
Choroby mitochondrialne
Ze względu na udział w kluczowych dla komórki procesach nie dziwi fakt, że choroba może być związana z zaburzeniem funkcjonowania mitochondriów. Większość chorób, w tym także te związane z mitochondriami, jest uwarunkowana genetycznie i może być zaliczona do jednej z trzech klas: chorób chromosomalnych, chorób jednogenowych lub chorób złożonych – wieloczynnikowych (30). Dwie pierwsze klasy, czyli zaburzenia skutkujące nieprawidłowościami w skali całego genomu oraz choroby wywoływane uszkodzeniem pojedynczego genu, charakteryzują się zwykle wysokim stopniem penetracji i wyraźną manifestacją fenotypu chorobowego, stanowiąc czynnik wysokiego ryzyka rozwoju choroby. Zaburzenia tego typu występują jednak względnie rzadko. Większość chorób ma charakter wieloczynnikowy, będąc wypadkową wielu efektów genetycznych o niskiej jednostkowej penetracji oraz wpływu środowiska (31). W przypadku chorób złożonych nie można mówić o genach odpowiedzialnych za rozwój choroby, a czynniki genetyczne należy traktować jako modyfikatory ryzyka.
Termin „choroba mitochondrialna” stosowany jest w odniesieniu do dysfunkcji łańcucha oddechowego i został wyodrębniony w patologii człowieka na przełomie lat 60- i 70-tych XX wieku (32). Pierwszy w pełni opisany przypadek pochodzi z roku 1962, gdy u chorej z zaburzeniami metabolizmu w testach biochemicznych potwierdzono bezpośredni udział mitochondriów w tych zaburzeniach, a badania mikroskopowe wykazały nieprawidłowości w budowie komórek mięśniowych, oraz zmiany strukturalne mitochondriów (33). Choć ówczesny poziom zaawansowania nauki nie pozwalał na wykrycie podłoża molekularnego tych zaburzeń, przypadek ten zwrócił uwagę na fakt, że dysfunkcje mitochondriów mogą być bezpośrednią przyczyną chorób u ludzi.
Ponieważ w skład kompleksów łańcucha oddechowego wchodzą podjednostki kodowane przez genom jądrowy i mitochondrialny, a dodatkowo jądrowy DNA koduje białka kontrolujące ekspresję i replikację mtDNA, choroby mitochondrialne mogą wynikać z mutacji DNA mitochondrialnego oraz, częściej, jądrowego. Znaczną część stanowią także choroby mitochondrialne, przebiegające z obniżeniem ilości mtDNA w stosunku do nDNA – zwane zespołami deplecji mtDNA – wywołane zaburzeniami syntezy nukleotydów, czy zaburzeniami komunikacji międzygenomowej (34). Gdy w 1988 roku po raz pierwszy wyjaśniono podłoże molekularne dysfunkcji mitochondrialnej, zaczęto wiązać poszczególne mutacje z wyodrębnionymi i opisanymi wcześniej zespołami chorobowych objawów. Okazało się jednak, że ta sama mutacja może wywoływać różne zespoły objawów, a fenotyp chorobowy jest często zależny od ilościowego stosunku mtDNA prawidłowego i niosącego mutacje w poszczególnych tkankach (35). Większość patogennych mutacji mtDNA występuje w stanie heteroplazmii; takie mutacje homoplazmatyczne byłyby letalne (36). Charakterystyczną cechą chorób mitochondrialnych, spowodowanych mutacjami w mtDNA, jest nasilanie się lub wręcz pojawianie się nowych objawów wraz z wiekiem chorego, co może być spowodowane postępującym stopniem uszkodzeń mtDNA związanym z oddziaływaniem ROS (29).
Objawy chorób mitochondrialnych są bardzo zróżnicowane i obejmują postępujące zmiany w mózgu, mięśniach, gruczołach wydzielania wewnętrznego, narządach zmysłu (głuchota, oftalmoplegia), a heterogenne, wielosystemowe objawy kliniczne utrudniają ich nazewnictwo (35). Do chorób mitochondrialnych, w których stwierdzono bezpośredni związek dysfunkcji mitochondriów z mutacjami DNA można zaliczyć następujące zespoły: Zespół MELAS czyli miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa oraz występowanie incydentów podobnych do udarów (ang. mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes); Zespół MERRF czyli padaczka miokloniczna z występowaniem „włókien szmatowatych” w mięśniach, (ang. myoclonic epilepsy and ragged red fibres); Zespół CPEO czyli przewlekła postępująca zewnętrzna oftalmoplegia (ang. chronic progressive external ophtalmoplegia); Zespół LHON czyli dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (ang. Leber´s hereditary optic neuropaty); Zespół NARP czyli neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki (ang. neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa); Zespół KSS (ang. Kearns-Sayre syndrome), oraz Zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona (2).
Powyższe choroby występują rzadko, brak jednak dokładnych danych o ich częstości w populacji. Metaanaliza przeprowadzona przez DiMauro (37) wskazuje jednak, że sumarycznie zaburzenia te mogą występować z częstością raz na 5000 osób.
Mitochondria a choroby wieloczynnikowe
Opisane powyżej choroby mitochondrialne należy zaliczyć do zaburzeń jednogenowych lub chromosomalnych. Coraz częściej uzyskujemy także dowody na związek zaburzeń mitochondrialnych z występowaniem chorób wieloczynnikowych. Zalicza się do nich choroby nowotworowe, choroby metaboliczne (jak cukrzyca) oraz choroby degeneracyjne układu krążenia i układu nerwowego. Cechą wspólną tych chorób jest powiązanie z procesem starzenia, a ich późne występowanie i postępujący przebieg może być wynikiem akumulacji mutacji mtDNA. Ponadto wiele z chorób powiązanych z wiekiem wykazuje różne nasilenie w zależności od regionu, co może odpowiadać regionalnej dystrybucji mitochondrialnych haplogrup (29, 38). „Medycynę mitochondrialną” można zatem podzielić na dwa działy. Pierwszy koncentruje się na identyfikacji patogenicznych mutacji, które w sposób bezpośredni odpowiadają za występowanie dysfunkcji łańcucha oddechowego i związanej z tym choroby. Drugi wynika z założenia, że zmiany w mtDNA mogą być czynnikami ryzyka w powstawaniu choroby wieloczynnikowej. Może również zaistnieć taka sytuacja, w której choroba nie wynika z uszkodzenia mitochondriów, ale jej rozwój prowadzi do takich zmian w funkcjonowaniu mitochondriów, że stają się one markerem choroby.
Choroby nowotworowe
Stosunkowo najwięcej uwagi poświęca się udziałowi dysfunkcji mitochondriów w chorobach nowotworowych. Już ponad 70 lat temu na możliwość powiązania zaburzeń mitochondrialnych z chorobami nowotworowymi zwrócił uwagę badacz procesów oddechowych, niemiecki biochemik Otto Warburg. W swoich pracach wykazał, że w komórkach nowotworowych metabolizm ulega przesunięciu z procesu oddychania w kierunku glikolizy – komórki nowotworowe aktywnie metabolizują glukozę do kwasu mlekowego nie wykorzystując tlenu, mimo jego obecności. To nietypowe zachowanie komórek nowotworowych, nazwane glikolizą tlenową, stało się podstawą hipotezy Warburga, wskazującej na kluczową rolę „uszkodzenia” oddychania komórkowego w procesie nowotworzenia. Wszelkie defekty łańcucha oddechowego mogą wiązać się z tworzeniem wolnych rodników (39), co potwierdza stale rosnąca liczba publikacji wskazujących na wzmożoną produkcję wolnych rodników i nasilenie związanego z tym stresu oksydacyjnego w komórkach nowotworowych (40).
Kolejne obserwacje wykazały między innymi, że liczba mitochondriów oraz aktywność enzymów łańcucha oddechowego w wielu nowotworach są obniżone, natomiast ilość mRNA niektórych genów kodowanych przez mtDNA może ulegać zwiększeniu (41). Duże znaczenie miały tutaj wyniki badań wskazujące na powiązanie anomalii długości mtDNA z progresją przewlekłej białaczki limfatycznej. Obserwacja ta dała początek hipotezie o zaangażowaniu uszkodzeń mitochondrialnego genomu w procesie nowotworzenia. Sugerowano również, że uszkodzenia mtDNA mogą być jedną z przyczyn deregulacji bioenergetyki komórki nowotworowej, prowadzącej do zmian zgodnych z hipotezą Warburga.
Badania ostatnich lat opisują częste występowanie mutacji mtDNA m.in. w rakach piersi (42, 43, 44, 45), gruczołu krokowego (46, 47), jelita grubego (48, 49), żołądka (50, 51), przełyku (52, 53), wątroby (54), jajnika (55), tarczycy (56, 57) i w białaczkach (58, 59). Mutacje te dotykają zarówno sekwencji kodujących, jak i regionu kontrolnego i wydają się być zjawiskiem równie częstym, niezależnie od lokalizacji zmiany pierwotnej. Nie udało się jednak ustalić powiązań przyczynowo-skutkowych i dlatego nie mamy jeszcze odpowiedzi na ważne pytanie: czy obserwowane nieprawidłowości mitochondrialne są skutkiem rozwoju nowotworu, czy też są zmianami towarzyszącymi procesowi transformacji nowotworowej? Część prac wskazuje na korelację akumulacji mutacji mtDNA ze stopniem agresywności nowotworu i opornością na stosowane leczenie (43, 58), co może mieć znaczenie kliniczne.
Mutacje somatyczne mtDNA obserwowano również w przypadku zmian dysplastycznych, uznawanych za stany przedrakowe (49, 60, 61). Autorzy tych prac przedstawiają jednak rozbieżne opinie co do wartości prognostycznej badania tych mutacji.
Stosunkowo niedawno opublikowano pierwsze prace, wiążące mitochondrialne haplogrupy z ryzykiem rozwoju chorób nowotworowych. Wyniki analiz retrospektywnych, uzupełnione badaniami klinicznymi, wskazują na powiązanie europejskich haplogrup wywodzących się z haplogrupy N z wyższym ryzykiem raka piersi. Charakterystyczny dla tej grupy polimorfizm G10398A nie tylko może być markerem zwiększonego ryzyka, ale jego obecność może mieć również znaczenie w powstawaniu choroby, ponieważ w haplogrupach wywodzących się z N (62), w których nastąpiła wsteczna zmiana, przywracająca nukleotyd guanidynowy w pozycji 10398 (J1,J2,N1a,K1,B5,Y1,R11), ryzyko raka piersi jest niższe w porównaniu do pozostałych haplogrup wywodzących się z N . W ramach tych samych badań został wykazany podobny związek polimorfizmu G10398A z rakiem płaskonabłonkowym przełyku.
W innych badaniach wykazano, że dziedziczenie mitochondrialnej haplogrupy U jest związane z około dwukrotnym wzrostem ryzyka wystąpienia raka gruczołu krokowego i 2,5-krotnym wzrostem ryzyka raka nerki u białych mieszkańców Ameryki Północnej (63).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2008-12-03
zaakceptowano do druku: 2009-01-07

Adres do korespondencji:
*Jerzy Ostrowski Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego,
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
tel.: (0-22) 546-25-75
e-mail: jostrow@warman.com.pl

Postępy Nauk Medycznych 2/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych