© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2009, s. 138-148
Piotr Brągoszewski, Jerzy Ostrowski*
Medycyna mitochondrialna
Mitochondrial medicine
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jarosław Reguła
Streszczenie
Główną funkcją mitochondriów jest produkcja ATP, ale biorą one również udział w regulacji procesów termogenezy, produkcji wolnych rodników, homeostazy wapniowej czy apoptozy. Produkcja ATP, pochodząca z fosforylacji oksydacyjnej, jest niezbędna dla większości funkcji komórkowych i jest ściśle powiązana z zapotrzebowaniem organizmu na energię. Mitochondria komórek ssaczych są zbudowane z ~1000 białek, spośród których jedynie 13 jest kodowane w genomie mitochondrialnym. Inne białka mitochondrialne są kodowane w genomie jądrowym, syntetyzowane w cytoplazmie i importowane do mitochondriów.
Mechanizmy ochronne mitochondriów przed mutagenezą są zdecydowanie słabsze w porównaniu z podobnymi mechanizmami działającymi w odniesieniu do genomu jądrowego. Dodatkowo, wysokie tempo powstawania mutacji w obrębie mitochondrialnego DNA (mtDNA), wielokrotnie większe niż w jądrowym DNA, jest prawdopodobnie związane z reaktywnymi formami tlenu (ROS), produkowanymi przez mitochondrialny system fosforylacji oksydacyjnej. Zwiększoną akumulację somatycznych mutacji mtDNA opisywano w starzejących się tkankach oraz w wielu stanach chorobowych, jak schorzenia neurologiczne, metaboliczne i towarzyszące procesowi starzenia się. Są one zwłaszcza częste w stanach przednowotworowych oraz w rakach piersi, jajnika, jelita grubego, żołądka, wątroby, przełyku, gruczołu krokowego i tarczycy. W konsekwencji sugeruje się, iż mutacje mtDNA mogą służyć jako biomarkery chorób, w tym chorób nowotworowych, ale także jako czynniki predykcyjne przebiegu choroby.
Celem tego artykułu jest opis zaburzeń mitochondrialnych, towarzyszących różnym schorzeniom oraz metod analitycznych umożliwiających diagnostykę tych zaburzeń.
Summary
Mitochondria are most notably involved in ATP production but also contribute to thermogenesis, free radical production, calcium homeostasis, and apoptosis. ATP production is required for most cellular functions, and cellular energy requirements are largely met by the mitochondrial oxidative phosphorylation system. Mammalian mitochondria contain ~1000 proteins but only 13 of them are encoded by the mitochondrial genome. Other mitochondrial proteins are encoded by nuclear DNA, synthesized in the cytoplasm, and imported by the mitochondria.
Mitochondrial protective effects against mutagenesis are much less strong than those in the nuclear genome. In addition, the high rate of mitochondrial DNA (mtDNA) mutation, which is several times higher than the rate for nuclear DNA, is likely explained by the production of reactive oxygen species by the mitochondrial oxidative phosphorylation system. Increased accumulation of mtDNA somatic mutations has been reported in aging tissues and in many pathological conditions including neurologic, metabolic, and age-related disorders. These alterations are especially prevalent in preneoplastic lesions and in human cancers, including breast cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, gastric cancer, hepatic cancer, esophageal cancer, prostate cancer, and thyroid cancer. Thus, many studies have proposed that mtDNA mutations might serve as both disorder biomarkers, including carcinogenesis, and as predictive factors for the disease course.
This article intends to review mitochondrial dysfunctions associated with different types of disorders as well as molecular methods applicable for diagnosis of these alterations.
Mitochondria
Mitochondria są organellami komórkowymi, obecnymi we wszystkich organizmach eukariotycznych. Dzięki nim zachodzi proces oddychania tlenowego, dostarczający energii pod postacią ATP i ciepła. Funkcje mitochondriów są jednak znacznie szersze i dotyczą między innymi procesów metabolizmu lipidów, aminokwasów, węglowodorów i nukleotydów, homeostazy jonowej, aktywnego transportu oraz ruchu komórek. Poprzez udział w wewnątrzkomórkowej sygnalizacji apoptozy, mitochondria odgrywają także znaczącą rolę w zachowaniu równowagi pomiędzy procesami podziałów i śmierci komórek.
Chociaż mitochondria są tradycyjnie postrzegane jako małe, samodzielne organelle, to w rzeczywistości tworzą złożone struktury dzięki zdolności przemieszczania się, łączenia i rozdzielania (1). Ich ilość w komórce jest związana z zapotrzebowaniem danej tkanki na energię, pochodzącą z fosforylacji oksydacyjnej. Dlatego też neurony, komórki mięśni szkieletowych, czy mięśnia sercowego zawierają większą liczbę mitochondriów niż komórki innych tkanek, co do pewnego stopnia wyjaśnia również zwiększoną wrażliwość tych komórek na wszelkie defekty mitochondrialne (2).
Za przemiany energetyczne odpowiada w mitochondriach pięć kompleksów białkowych, składających się na łańcuch oddechowy. Pierwsze cztery, uczestniczące w transporcie elektronów, to w kolejności działania: kompleks I, czyli reduktaza dinukleotydu nikotynoadeninowego-koenzym Q (NADH-CoQ), kompleks II, czyli reduktaza bursztynian-CoQ, kompleks III, czyli kompleks cytochromów bc 1, kompleks IV, czyli oksydaza cytochromu c (3). Przemiany zachodzące w tych czterech kompleksach pozwalają na wytworzenie różnicy potencjałów ΔP w poprzek wewnętrznej błony mitochondrialnej. Różnica potencjałów umożliwia syntezę ATP, kiedy protony wracają do macierzy mitochondrialnej za pośrednictwem kompleksu V – syntazy ATP. Stosunek wartości ΔP do ilości powstającego ATP świadczy o wydajności tego procesu. Jeżeli łańcuch oddechowy bez strat transportuje protony na zewnątrz macierzy, a każdy proton wraca za pośrednictwem kompleksu V, to ilość energii rozpraszanej w postaci ciepła jest minimalizowana, a pozostała część energii zostaje zmagazynowana pod postacią ATP. W przypadku, gdy możliwy jest transport protonów przez wewnętrzną błonę mitochondrialną z pominięciem syntazy ATP, równowaga zostaje przesunięta w kierunku produkcji ciepła. Odpowiednie sterowanie tymi procesami decyduje, ile ze zużytych kalorii posłuży do utrzymania temperatury organizmu, a ile do wytworzenia ATP.
Przemianom energetycznym w mitochondriach towarzyszy powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS ang. reactive oxygen species), które choć potencjalnie szkodliwe, są także wykorzystywane w szlakach przekazywania sygnału (4, 5) i niektórych biogenezach, jak np. w syntezie prostaglandyn. Wszelkie zaburzenia transportu elektronów w łańcuchu oddechowym, prowadzące do wzmożonego wytwarzania ROS lub osłabienie mechanizmów ich usuwania, stwarzają warunki stresu oksydacyjnego groźne dla komórki. Stres oksydacyjny może uruchamiać szlak apoptozy, prowadząc do śmierci komórki (6, 7, 8). Za neutralizację ROS odpowiada między innymi dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza oraz peroksydazy (9). Procesy wytwarzania i usuwania ROS muszą znajdować się w stanie równowagi, aby zapewnić komórce optymalny ich poziom.
Genom mitochondrialny
Mitochondria posiadają własny genom, co wiąże się bezpośrednio z ich endosymbiotycznym pochodzeniem. W toku ewolucji mitochondrialny DNA (mtDNA) stracił swoją niezależność i funkcjonuje pod kontrolą genomu jądrowego, nadal jednak wykazuje pewien stopień autonomii genetycznej, co pozostaje istotnym czynnikiem w funkcjonowaniu mitochondriów (10). W normalnym stanie ludzkie mtDNA jest dwuniciową, kolistą, superzwiniętą cząsteczką o długości 16,6 tysiąca par zasad. Mitochondrialny DNA nie jest powiązany z histonami, a wiążące się z nim białka organizują mitochondrialne genomy w nukleoidy, zawierające kilka cząsteczek mtDNA (11). Na jedno mitochondrium przypada od 2 do 10 kopii genomu, a komórki zawierają najczęściej od 100 do 2000 mitochondriów. Konsekwencją tak dużej multiplikacji jest stosunkowo duża zawartość mtDNA w komórce.
Obie nici ludzkiego mtDNA zawierają łącznie 37 genów kodujących – 13 polipeptydów wchodzących w skład kompleksów białkowych łańcucha oddechowego, dwa rybosomalne RNA (rRNA) oraz 22 cząsteczki tRNA (12). Pozostałe białka, odpowiedzialne za funkcje i strukturę mitochondriów, tworzą łącznie grupę około tysiąca białek mitochondrialnych i są kodowane w genomie jądrowym. Podlegają one translokacji do mitochondriów, a selektywny import oraz ich ostateczna lokalizacja w jednym z subkompartmentów mitochondrialnych: zewnętrznej błonie mitochondrialnej, przestrzeni międzybłonowej, błonie wewnętrznej, lub macierzy, zależy od obecności odpowiedniej sekwencji lokalizacji mitochondrialnej w tych białkach, lub od tworzenia kompleksów z białkami opiekuńczymi (13). Funkcjonowanie mitochondriów znajduje się zatem pod kontrolą dwóch genomów – genomu jądrowego, kodującego większość genów oraz małego genomu mitochondrialnego, niezbędnego dla procesów oddechowych. Mutacje w każdym z nich mogą być przyczyną zaburzenia funkcjonowania mitochondriów.
Kodowane przez mtDNA geny nie zawierają intronów i znajdują się blisko siebie, pozostawiając niewiele sekwencji niekodujących. Jedynym dużym niekodującym fragmentem jest region kontrolny, liczący około 1100 par zasad. Ze względu na to, że w regionie tym formowana jest struktura pętli D, związana z replikacją mtDNA, cały niekodujący fragment nazywany jest regionem pętli D. W chwili obecnej znana jest funkcja tylko niewielkiej części tej sekwencji. Z pewnością bierze ona udział w replikacji genomu mitochondrialnego, ale dokładny przebieg tego procesu budzi wątpliwości (14, 15). Zawiera również sekwencje odpowiedzialne za inicjację transkrypcji kodowanych genów (16). Choć molekularny model mitochondrialnej transkrypcji został stosunkowo dobrze opisany, to mechanizm regulacji tego procesu pozostaje właściwie nieznany (17, 18).
Genetyka mitochondrialna
Genom mitochondrialny odznacza się wyższą zmiennością w stosunku do genomu jądrowego. Brak ochronnego działania histonów, mniej wydajne systemy naprawy oraz bliskość łańcucha oddechowego, będącego głównym źródłem ROS w komórce, sprawia, że częstość mutacji mtDNA jest ponad 10-krotnie wyższa w porównaniu do DNA jądrowego (nDNA) (19). Najczęściej występującymi zmianami są podstawienia pojedynczych zasad, powstające zapewne w następstwie ekspozycji mtDNA na uszkadzające działanie ROS (20, 21). Wysoka gęstość kodowanej informacji, wynikająca z braku intronów powoduje, że wiele mutacji w regionie kodującym prowadzi do wystąpienia zaburzeń mitochondrialnych, zmieniając sekwencje podjednostek łańcucha oddechowego, rRNA lub tRNA. Z kolei mutacje zlokalizowane w niekodującym regionie pętli D mogą wpływać na replikację i transkrypcję genomu mitochondrialnego (22). Brak dostatecznej wiedzy sprawia jednak, że często trudno jest przewidzieć efekt biologiczny mutacji w tym regionie.
Właściwości mtDNA oraz sposób jego dziedziczenia tworzą reguły genetyki mitochondrialnej:
1. Dziedziczenie mateczne. Wzór przekazywania mtDNA jest całkowicie różny od zasad dziedziczenia mendlowskiego. W czasie zapłodnienia całość mtDNA pochodzi od oocytu, a więc dziedziczone jest po matce i nie podlega rekombinacji. Chociaż istnieją w literaturze pojedyncze opisy wyjątków od tej reguły (23), to nie można wykluczyć, że są rezultatem błędów w pracy laboratoryjnej (24).
2. Heteroplazmia i wartość progowa. W przeciwieństwie do genomu jądrowego, który w komórce spoczynkowej występuje w jednej kopii, każda komórka zawiera od setek do tysięcy kopii mtDNA. Stan, w którym wszystkie kopie mtDNA są identyczne, określa się mianem homoplazmii. Gdy dochodzi do mutacji, zmiana nie dotyczy wszystkich cząsteczek mtDNA obecnych w komórce, prowadząc do stanu heteroplazmii. Jeżeli zmiana w sekwencji ma charakter chorobotwórczy, to ekspresja fenotypowa mająca znaczenie kliniczne jest uzależniona w dużej mierze od ilościowego stosunku mtDNA prawidłowego do zmutowanego. Można więc mówić o wartości progowej tego stosunku, po przekroczeniu której mutacja ujawnia się fenotypowo. Wartość ta jest różna w zależności od rodzaju mutacji, typu tkanki i jej potrzeb związanych z metabolizmem tlenowym (2).
3. Segregacja mitotyczna. Jeżeli w komórce współistnieją mitochondria posiadające prawidłowe i zmutowane mtDNA, to w czasie podziału mitotycznego są one losowo przekazywane do komórek potomnych, a zatem ich wzajemne proporcje mogą ulegać zmianom, prowadząc również do zmian fenotypu komórkowego. Ten fenomen, zwany segregacją mitotyczną, wyjaśnia między innymi w jaki sposób u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi wraz z wiekiem chorego może zmienić się rodzaj i nasilenie objawów klinicznych (2).
Haplogrupy mitochondrialne
Specyfika dziedziczenia oraz częstość występowania mutacji sprawiły, że analiza mtDNA jest intensywnie wykorzystywana w badaniach filogenetycznych, dotyczących pochodzenia współczesnego człowieka. Możliwe jest prześledzenie „drogi” mtDNA od początków ludzkości przez identyfikacje polimorfizmów sekwencji mtDNA, które akumulowały się z biegiem lat. Zestawy takich polimorfizmów definiują grupy mtDNA, które wyewoluowały od wspólnego przodka – są to haplogrupy mitochondrialne. Obecnie haplogrupy oznaczane są za pomocą wielkich liter wraz z numerami określającymi podgrupy. Według aktualnych klasyfikacji, drzewo ludzkiego mtDNA ukorzenione jest w Afryce, 140 do 180 tysięcy lat temu i daje początek siedmiu głównym grupom nazwanym: L0, L1, L2, L3, L4, L5 i L6. Wszystkie pozaafrykańskie mtDNA pochodzą od haplogrupy L3, rozdzielając się na dwie klasy M i N. W przypadku Europy dominuje osiem haplogrup (H, U, K, J, T, V, X, I, W), wywodzących się z klasy N (25, 26).
Szybki rozwój tej dziedziny wiedzy staje się fundamentem dla nowej gałęzi badań, poszukujących związku między przynależnością do mitochondrialnych haplogrup a fenotypem. Przesłanką do tych badań był fakt, że dystrybucja poszczególnych haplogrup, jest silnie specyficzna dla regionu (26), prowadząc do hipotezy, że akumulacja zmian w sekwencji mtDNA mogła wpływać na produkcję ciepła przez mitochondria, a tym samym mogła być czynnikiem korzystnym w adaptacji do różnych warunków klimatycznych (27, 28). Zmiany sekwencji można podzielić na trzy kategorie:
a) obojętne,
b) szkodliwe,
c) adaptacyjne (pozytywne).
Część mutacji mtDNA, które nastąpiły w czasie wyodrębniania się haplogrup doprowadziło do zmiany kodowanych aminokwasów, a ponieważ zostały zachowane, prawdopodobnie dawały adaptacyjną przewagę. Zakłada się, że prowadząc do częściowego rozprzęgania łańcucha oddechowego, zwiększały produkcję ciepła, co ułatwiało przetrwanie w zimnym klimacie (29).
Choroby mitochondrialne
Ze względu na udział w kluczowych dla komórki procesach nie dziwi fakt, że choroba może być związana z zaburzeniem funkcjonowania mitochondriów. Większość chorób, w tym także te związane z mitochondriami, jest uwarunkowana genetycznie i może być zaliczona do jednej z trzech klas: chorób chromosomalnych, chorób jednogenowych lub chorób złożonych – wieloczynnikowych (30). Dwie pierwsze klasy, czyli zaburzenia skutkujące nieprawidłowościami w skali całego genomu oraz choroby wywoływane uszkodzeniem pojedynczego genu, charakteryzują się zwykle wysokim stopniem penetracji i wyraźną manifestacją fenotypu chorobowego, stanowiąc czynnik wysokiego ryzyka rozwoju choroby. Zaburzenia tego typu występują jednak względnie rzadko. Większość chorób ma charakter wieloczynnikowy, będąc wypadkową wielu efektów genetycznych o niskiej jednostkowej penetracji oraz wpływu środowiska (31). W przypadku chorób złożonych nie można mówić o genach odpowiedzialnych za rozwój choroby, a czynniki genetyczne należy traktować jako modyfikatory ryzyka.
Termin „choroba mitochondrialna” stosowany jest w odniesieniu do dysfunkcji łańcucha oddechowego i został wyodrębniony w patologii człowieka na przełomie lat 60- i 70-tych XX wieku (32). Pierwszy w pełni opisany przypadek pochodzi z roku 1962, gdy u chorej z zaburzeniami metabolizmu w testach biochemicznych potwierdzono bezpośredni udział mitochondriów w tych zaburzeniach, a badania mikroskopowe wykazały nieprawidłowości w budowie komórek mięśniowych, oraz zmiany strukturalne mitochondriów (33). Choć ówczesny poziom zaawansowania nauki nie pozwalał na wykrycie podłoża molekularnego tych zaburzeń, przypadek ten zwrócił uwagę na fakt, że dysfunkcje mitochondriów mogą być bezpośrednią przyczyną chorób u ludzi.
Ponieważ w skład kompleksów łańcucha oddechowego wchodzą podjednostki kodowane przez genom jądrowy i mitochondrialny, a dodatkowo jądrowy DNA koduje białka kontrolujące ekspresję i replikację mtDNA, choroby mitochondrialne mogą wynikać z mutacji DNA mitochondrialnego oraz, częściej, jądrowego. Znaczną część stanowią także choroby mitochondrialne, przebiegające z obniżeniem ilości mtDNA w stosunku do nDNA – zwane zespołami deplecji mtDNA – wywołane zaburzeniami syntezy nukleotydów, czy zaburzeniami komunikacji międzygenomowej (34). Gdy w 1988 roku po raz pierwszy wyjaśniono podłoże molekularne dysfunkcji mitochondrialnej, zaczęto wiązać poszczególne mutacje z wyodrębnionymi i opisanymi wcześniej zespołami chorobowych objawów. Okazało się jednak, że ta sama mutacja może wywoływać różne zespoły objawów, a fenotyp chorobowy jest często zależny od ilościowego stosunku mtDNA prawidłowego i niosącego mutacje w poszczególnych tkankach (35). Większość patogennych mutacji mtDNA występuje w stanie heteroplazmii; takie mutacje homoplazmatyczne byłyby letalne (36). Charakterystyczną cechą chorób mitochondrialnych, spowodowanych mutacjami w mtDNA, jest nasilanie się lub wręcz pojawianie się nowych objawów wraz z wiekiem chorego, co może być spowodowane postępującym stopniem uszkodzeń mtDNA związanym z oddziaływaniem ROS (29).
Objawy chorób mitochondrialnych są bardzo zróżnicowane i obejmują postępujące zmiany w mózgu, mięśniach, gruczołach wydzielania wewnętrznego, narządach zmysłu (głuchota, oftalmoplegia), a heterogenne, wielosystemowe objawy kliniczne utrudniają ich nazewnictwo (35). Do chorób mitochondrialnych, w których stwierdzono bezpośredni związek dysfunkcji mitochondriów z mutacjami DNA można zaliczyć następujące zespoły: Zespół MELAS czyli miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa oraz występowanie incydentów podobnych do udarów (ang. mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes); Zespół MERRF czyli padaczka miokloniczna z występowaniem „włókien szmatowatych” w mięśniach, (ang. myoclonic epilepsy and ragged red fibres); Zespół CPEO czyli przewlekła postępująca zewnętrzna oftalmoplegia (ang. chronic progressive external ophtalmoplegia); Zespół LHON czyli dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (ang. Leber´s hereditary optic neuropaty); Zespół NARP czyli neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki (ang. neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa); Zespół KSS (ang. Kearns-Sayre syndrome), oraz Zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona (2).
Powyższe choroby występują rzadko, brak jednak dokładnych danych o ich częstości w populacji. Metaanaliza przeprowadzona przez DiMauro (37) wskazuje jednak, że sumarycznie zaburzenia te mogą występować z częstością raz na 5000 osób.
Mitochondria a choroby wieloczynnikowe
Opisane powyżej choroby mitochondrialne należy zaliczyć do zaburzeń jednogenowych lub chromosomalnych. Coraz częściej uzyskujemy także dowody na związek zaburzeń mitochondrialnych z występowaniem chorób wieloczynnikowych. Zalicza się do nich choroby nowotworowe, choroby metaboliczne (jak cukrzyca) oraz choroby degeneracyjne układu krążenia i układu nerwowego. Cechą wspólną tych chorób jest powiązanie z procesem starzenia, a ich późne występowanie i postępujący przebieg może być wynikiem akumulacji mutacji mtDNA. Ponadto wiele z chorób powiązanych z wiekiem wykazuje różne nasilenie w zależności od regionu, co może odpowiadać regionalnej dystrybucji mitochondrialnych haplogrup (29, 38). „Medycynę mitochondrialną” można zatem podzielić na dwa działy. Pierwszy koncentruje się na identyfikacji patogenicznych mutacji, które w sposób bezpośredni odpowiadają za występowanie dysfunkcji łańcucha oddechowego i związanej z tym choroby. Drugi wynika z założenia, że zmiany w mtDNA mogą być czynnikami ryzyka w powstawaniu choroby wieloczynnikowej. Może również zaistnieć taka sytuacja, w której choroba nie wynika z uszkodzenia mitochondriów, ale jej rozwój prowadzi do takich zmian w funkcjonowaniu mitochondriów, że stają się one markerem choroby.
Choroby nowotworowe
Stosunkowo najwięcej uwagi poświęca się udziałowi dysfunkcji mitochondriów w chorobach nowotworowych. Już ponad 70 lat temu na możliwość powiązania zaburzeń mitochondrialnych z chorobami nowotworowymi zwrócił uwagę badacz procesów oddechowych, niemiecki biochemik Otto Warburg. W swoich pracach wykazał, że w komórkach nowotworowych metabolizm ulega przesunięciu z procesu oddychania w kierunku glikolizy – komórki nowotworowe aktywnie metabolizują glukozę do kwasu mlekowego nie wykorzystując tlenu, mimo jego obecności. To nietypowe zachowanie komórek nowotworowych, nazwane glikolizą tlenową, stało się podstawą hipotezy Warburga, wskazującej na kluczową rolę „uszkodzenia” oddychania komórkowego w procesie nowotworzenia. Wszelkie defekty łańcucha oddechowego mogą wiązać się z tworzeniem wolnych rodników (39), co potwierdza stale rosnąca liczba publikacji wskazujących na wzmożoną produkcję wolnych rodników i nasilenie związanego z tym stresu oksydacyjnego w komórkach nowotworowych (40).
Kolejne obserwacje wykazały między innymi, że liczba mitochondriów oraz aktywność enzymów łańcucha oddechowego w wielu nowotworach są obniżone, natomiast ilość mRNA niektórych genów kodowanych przez mtDNA może ulegać zwiększeniu (41). Duże znaczenie miały tutaj wyniki badań wskazujące na powiązanie anomalii długości mtDNA z progresją przewlekłej białaczki limfatycznej. Obserwacja ta dała początek hipotezie o zaangażowaniu uszkodzeń mitochondrialnego genomu w procesie nowotworzenia. Sugerowano również, że uszkodzenia mtDNA mogą być jedną z przyczyn deregulacji bioenergetyki komórki nowotworowej, prowadzącej do zmian zgodnych z hipotezą Warburga.
Badania ostatnich lat opisują częste występowanie mutacji mtDNA m.in. w rakach piersi (42, 43, 44, 45), gruczołu krokowego (46, 47), jelita grubego (48, 49), żołądka (50, 51), przełyku (52, 53), wątroby (54), jajnika (55), tarczycy (56, 57) i w białaczkach (58, 59). Mutacje te dotykają zarówno sekwencji kodujących, jak i regionu kontrolnego i wydają się być zjawiskiem równie częstym, niezależnie od lokalizacji zmiany pierwotnej. Nie udało się jednak ustalić powiązań przyczynowo-skutkowych i dlatego nie mamy jeszcze odpowiedzi na ważne pytanie: czy obserwowane nieprawidłowości mitochondrialne są skutkiem rozwoju nowotworu, czy też są zmianami towarzyszącymi procesowi transformacji nowotworowej? Część prac wskazuje na korelację akumulacji mutacji mtDNA ze stopniem agresywności nowotworu i opornością na stosowane leczenie (43, 58), co może mieć znaczenie kliniczne.
Mutacje somatyczne mtDNA obserwowano również w przypadku zmian dysplastycznych, uznawanych za stany przedrakowe (49, 60, 61). Autorzy tych prac przedstawiają jednak rozbieżne opinie co do wartości prognostycznej badania tych mutacji.
Stosunkowo niedawno opublikowano pierwsze prace, wiążące mitochondrialne haplogrupy z ryzykiem rozwoju chorób nowotworowych. Wyniki analiz retrospektywnych, uzupełnione badaniami klinicznymi, wskazują na powiązanie europejskich haplogrup wywodzących się z haplogrupy N z wyższym ryzykiem raka piersi. Charakterystyczny dla tej grupy polimorfizm G10398A nie tylko może być markerem zwiększonego ryzyka, ale jego obecność może mieć również znaczenie w powstawaniu choroby, ponieważ w haplogrupach wywodzących się z N (62), w których nastąpiła wsteczna zmiana, przywracająca nukleotyd guanidynowy w pozycji 10398 (J1,J2,N1a,K1,B5,Y1,R11), ryzyko raka piersi jest niższe w porównaniu do pozostałych haplogrup wywodzących się z N . W ramach tych samych badań został wykazany podobny związek polimorfizmu G10398A z rakiem płaskonabłonkowym przełyku.
W innych badaniach wykazano, że dziedziczenie mitochondrialnej haplogrupy U jest związane z około dwukrotnym wzrostem ryzyka wystąpienia raka gruczołu krokowego i 2,5-krotnym wzrostem ryzyka raka nerki u białych mieszkańców Ameryki Północnej (63).
Przytoczone przykłady wskazują, że nie tylko mutacje, ale również polimorfizmy sekwencji mtDNA, gromadzone w trakcie ewolucji człowieka, mogą być powiązane z procesem powstawania nowotworu. Jednakże różnorodność obserwowanych zmian, a niejednokrotnie także sprzeczne wyniki badań sprawiają, że opinie na temat klinicznego znaczenia mutacji mtDNA w raku są zadziwiająco rozbieżne – od całkowitej niewiary (64), poprzez uznanie przydatności klinicznej części wyników badań mitochondrialnych (65), do optymistycznego założenia, że badania mitochondrialne u chorych z rakiem mogą być wykorzystane do poszukiwania wiarygodnych i skutecznych molekularnych markerów choroby (66).
Cukrzyca
Cukrzyca obejmuje grupę chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią, które prowadzą do nieprawidłowości w funkcjonowaniu, uszkodzenia i ostatecznie niewydolności wielu narządów. Do podstawowych podtypów choroby zaliczamy zaburzenia wynikające tak z bezwzględnego (cukrzyca typu 1), jak i względnego niedoboru insuliny, wtórnego do obwodowej insulinooporności (cukrzyca typu 2) oraz cukrzyce innego typu, w tym uwarunkowane genetycznie zaburzenia kaskad sygnałowych, powiązanych z receptorem insulinowym.
Bez wątpienia cukrzyca typu 2 jest chorobą uwarunkowaną genetycznie oraz czynnikami środowiskowymi, zwiększającymi masę ciała w następstwie hiperalimenetacji. Jak wykazały badania epidemiologiczne u Indian Pima, posiadających fenotyp oszczędzający gospodarkę energetyczną, zmiana nawyków żywieniowych, powiązana ze znacznie mniejszym wydatkiem energetycznym potrzebnym do zdobywania pokarmu (poprzez przyznanie stałych racji żywnościowych), stała się powodem wzrostu występowania cukrzycy w tej społeczności. Podobne obserwacje dotyczą całego zespołu metabolicznego.
Natura uwarunkowań genetycznych cukrzycy typu 2 nie jest dokładnie poznana, chociaż można przypuszczać, że należą do nich zmiany modulujące insulinooporność, tak bezpośrednio jak i pośrednio, poprzez nadmierną masę tkanki tłuszczowej i specyficzny metabolizm organizmu. Z obserwacji pochodzących z genetyki klasycznej i analiz rodowodowo-klinicznych pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2 wynika, że choroba ta, podobnie zresztą jak inne choroby złożone, jest uwarunkowana wielogenowo. Niezależnie od pierwotnej przyczyny cukrzycy, następstwem choroby jest przewlekła hiperglikemia. O prawidłowej homeostazie glukozy decyduje szereg narządów, w tym mięśnie szkieletowe i wątroba, których odpowiedź na działanie insuliny wytwarzanej przez wyspy trzustkowe jest modulowana przez cytokiny, wydzielane przez komórki tkanki tłuszczowej.
Centralną rolę w patogenezie cukrzycy typu 2 odgrywa niedostateczna odpowiedź metaboliczna komórek na aktywację receptora insulinowego tkanek obwodowych, czyli insulinooporność. Temu wczesnemu zaburzeniu metabolicznemu towarzyszy początkowo wzrost wydzielania insuliny przez komórki B wysp Langerhansa trzustki, który z czasem staje się niewystarczający do zwiększającego się na nią zapotrzebowania.
Odpowiedź wydzielnicza komórki B na stymulację glukozą wymaga zwiększenia mitochondrialnej produkcji ATP. Dochodzi do wzrostu stosunku ATP do ADP, co zapoczątkowuje następujący szereg zdarzeń: zamknięcie zależnych od ATP kanałów potasowych => depolaryzacja błony komórki B => otwarcie kanałów wapniowych => napływ jonów wapnia do wnętrza komórki => synteza i wydzielenie insuliny. Zatem, mitochondria są kluczowe w regulacji wydzielania insuliny, a ich dysfunkcja w komórkach B (podobna do dysfunkcji mitochondriów w mięśniach szkieletowych) może być jednym z patogenetycznych mechanizmów powstawania cukrzycy typu 2. Dysfunkcja mitochondriów może wynikać ze zwiększonej ekspozycji komórek na działanie glukozy (mechanizm glukotoksyczności) i/lub lipidy (mechanizm lipotoksyczności). Pozbawione mitochondriów komórki B nie mają zdolności wydzielania insuliny w odpowiedzi na bodziec sekrecyjny glukozy, zachowując tę zdolność w odpowiedzi na depolaryzację błony komórkowej. Cukrzyca „mitochondrialna” jest schorzeniem związanym z dysfunkcją komórek B, wynikłą z mutacji mitochondrialnego DNA.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Busch KB et al.: Mitochondrial dynamics generate equal distribution but patchwork localization of respiratory Complex I. Mol Membr Biol 2006; 23: 509-20.
2. Kotulska A, Kucharz EJ: Miopatie mitochondrialne. Terapia 2004; 5(152): 43-8.
3. Genova ML, Bianchi C, Lenaz G: Supercomplex organization of the mitochondrial respiratory chain and the role of the Coenzyme Q pool: pathophysiological implications. Biofactors 2005; 25: 5-20.
4. Czarna M, Jarmuszkiewicz W: Role of mitochondria in reactive oxygen species generation and removal; relevance to signaling and programmed cell death. Postepy Biochem 2006; 52: 145-56.
5. Stone JR, Yang S: Hydrogen peroxide: a signaling messenger. Antioxid Redox Signal 2006; 8: 243-70.
6. Newmeyer DD, Ferguson-Miller S: Mitochondria: releasing power for life and unleashing the machineries of death. Cell 2003; 112: 481-90.
7. Gradzka I: Mechanisms and regulation of the programmed cell death. Postępy Biochem 2006; 52: 157-65.
8. Orrenius S, Gogvadze V, Zhivotovsky B: Mitochondrial oxidative stress: implications for cell death. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47: 143-83.
9. Wojtczak L, Zabłocki K: Mitochondria w życiu, chorobie i śmierci komórki. Postepy Biochem 2008; 54: 129-41.
10. Dyall SD, Brown MT, Johnson PJ: Ancient invasions: from endosymbionts to organelles. Science 2004; 304: 253-7.
11. Legros F et al.: Organization and dynamics of human mitochondrial DNA. J Cell Sci 2004; 117: 2653-62.
12. Anderson S et al.: Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 1981; 290: 457-65.
13. Pfanner N, Geissler A: Versatility of the mitochondrial protein import machinery. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 339-49.
14. Holt IJ, Lorimer HE, Jacobs HT: Coupled leading- and lagging-strand synthesis of mammalian mitochondrial DNA. Cell 2000; 100: 515-24.
15. Brown TA et al.: Replication of mitochondrial DNA occurs by strand displacement with alternative light-strand origins, not via a strand-coupled mechanism. Genes Dev 2005; 19: 2466-76.
16. Montoya J et al.: Identification of initiation sites for heavy-strand and light-strand transcription in human mitochondrial DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 1982; 79: 7195-9.
17. Asin-Cayuela J, Gustafsson CM: Mitochondrial transcription and its regulation in mammalian cells. Trends Biochem Sci 2007; 32: 111-7.
18. Bonawitz ND, Clayton DA, Shadel GS: Initiation and beyond: multiple functions of the human mitochondrial transcription machinery. Mol Cell 2006; 24: 813-25.
19. Wallace DC: Mitochondrial DNA sequence variation in human evolution and disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91: 8739-46.
20. Tully G et al.: Considerations by the European DNA profiling (EDNAP) group on the working practices, nomenclature and interpretation of mitochondrial DNA profiles. Forensic Sci Int 2001; 124: 83-91.
21. Cadet J et al.: Oxidative damage to DNA: formation, measurement, and biological significance. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1997; 131: 1-87.
22. Coskun PE, Beal MF, Wallace DC: Alzheimer´s brains harbor somatic mtDNA control-region mutations that suppress mitochondrial transcription and replication. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 10726-31.
23. Schwartz M, Vissing J: Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 2002; 347: 576-80.
24. Bandelt HJ et al.: More evidence for non-maternal inheritance of mitochondrial DNA? J Med Genet 2005; 42: 957-60.
25. Macaulay V et al.: The emerging tree of West Eurasian mtDNAs: a synthesis of control-region sequences and RFLPs. Am J Hum Genet 1999; 64: 232-49.
26. Kivisild T et al.: The role of selection in the evolution of human mitochondrial genomes. Genetics 2006; 172: 373-87.
27. Mishmar D et al.: Natural selection shaped regional mtDNA variation in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 171-6.
28. Ruiz-Pesini E et al.: Effects of purifying and adaptive selection on regional variation in human mtDNA. Science 2004; 303: 223-6.
29. Wallace DC: A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 2005; 39: 359-407.
30. Ostrowski J: Molecular medicine of the future-applications and pitfalls. Acta Pol Pharm 2006; 63: 329-32.
31. Hall WD, Morley KI, Lucke JC: The prediction of disease risk in genomic medicine. EMBO Rep 2004; 5 Spec No: S22-6.
32. DiMauro S: The many faces of mitochondrial diseases. Mitochondrion 2004; 4: 799-807.
33. Luft R et al.: A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical, and morphological study. J Clin Invest 1962; 41: 1776-804.
34. Trebinska A, Golik P: Choroby mitochondrialne wywołane zaburzeniami w komunikacji między genomem jądrowym i organellarnym. Postępy Biochem 2004; 50: 45-56.
35. Filosto M, Mancuso M: Mitochondrial diseases: a nosological update. Acta Neurol Scand 2007; 115: 211-21.
36. Wong LJ: Diagnostic challenges of mitochondrial DNA disorders. Mitochondrion 2007; 7: 45-52.
37. DiMauro S: Mitochondrial DNA medicine. Biosci Rep 2007; 27: 5-9.
38. Raule N et al.: Association studies on human mitochondrial DNA: methodological aspects and results in the most common age-related diseases. Mitochondrion 2007; 7: 29-38.
39. Potargowicz E et al.: Mitochondria jako źródło reaktywnych form tlenu. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2005; 59: 259-66.
40. Pelicano H, Carney D, Huang P: ROS stress in cancer cells and therapeutic implications. Drug Resist Updat 2004; 7: 97-110.
41. Brandon M, Baldi P, Wallace DC: Mitochondrial mutations in cancer. Oncogene 2006; 25: 4647-62.
42. Parrella P et al.: Detection of mitochondrial DNA mutations in primary breast cancer and fine-needle aspirates. Cancer Res 2001; 61: 7623-6.
43. Richard SM et al.: Nuclear and mitochondrial genome instability in human breast cancer. Cancer Res 2000; 60: 4231-7.
44. Tseng LM et al.: Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial DNA depletion in breast cancer. Genes Chromosomes Cancer 2006; 45: 629-38.
45. Zhu W et al.: Mitochondrial DNA mutations in breast cancer tissue and in matched nipple aspirate fluid. Carcinogenesis 2005; 26: 145-52.
46. Parr RL et al.: Somatic mitochondrial DNA mutations in prostate cancer and normal appearing adjacent glands in comparison to age-matched prostate samples without malignant histology. J Mol Diagn 2006; 8: 312-9.
47. Petros JA et al.: mtDNA mutations increase tumorigenicity in prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 719-24.
48. Kose K et al.: Somatic mutations of mitochondrial DNA in digestive tract cancers. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 1679-84.
49. Sui G et al.: Mitochondrial DNA mutations in preneoplastic lesions of the gastrointestinal tract: a biomarker for the early detection of cancer. Mol Cancer 2006; 5: 73.
50. Wu CW et al.: Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial DNA depletion in gastric cancer. Genes Chromosomes Cancer 2005; 44: 19-28.
51. Zhao YB et al.: Mutation in D-loop region of mitochondrial DNA in gastric cancer and its significance. World J Gastroenterol 2005; 11: 3304-6.
52. Abnet CC et al.: Control region mutations and the "common deletion" are frequent in the mitochondrial DNA of patients with esophageal squamous cell carcinoma. BMC Cancer 2004; 4: 30.
53. Tan DJ et al.: Significance of somatic mutations and content alteration of mitochondrial DNA in esophageal cancer. BMC Cancer 2006; 6: 93.
54. Nishikawa M et al.: Somatic mutation of mitochondrial DNA in cancerous and noncancerous liver tissue in individuals with hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2001; 61: 1843-5.
55. Van Trappen PO et al.: Somatic mitochondrial DNA mutations in primary and metastatic ovarian cancer. Gynecol Oncol 2007; 104: 129-33.
56. Bonora E et al.: Defective oxidative phosphorylation in thyroid oncocytic carcinoma is associated with pathogenic mitochondrial DNA mutations affecting complexes I and III. Cancer Res 2006; 66: 6087-96.
57. Maximo V et al.: Mitochondrial DNA somatic mutations (point mutations and large deletions) and mitochondrial DNA variants in human thyroid pathology: a study with emphasis on Hurthle cell tumors. Am J Pathol 2002; 160: 1857-65.
58. He L et al.: Somatic mitochondrial DNA mutations in adult-onset leukaemia. Leukemia 2003; 17: 2487-91.
59. Yao YG et al.: Mitochondrial DNA sequence variation in single cells from leukemia patients. Blood 2007; 109: 756-62.
60. Ha PK et al.: Mitochondrial C-tract alteration in premalignant lesions of the head and neck: a marker for progression and clonal proliferation. Clin Cancer Res 2002; 8: 2260-5.
61. Mithani SK et al.: Mitochondrial mutations are a late event in the progression of head and neck squamous cell cancer. Clin Cancer Res 2007; 13: 4331-5.
62. Darvishi K et al.: Mitochondrial DNA G10398A polymorphism imparts maternal Haplogroup N a risk for breast and esophageal cancer. Cancer Lett 2007; 249: 249-55.
63. Booker LM et al.: North American white mitochondrial haplogroups in prostate and renal cancer. J Urol 2006; 175: 468-72; discussion 72-3.
64. Salas A et al.: A critical reassessment of the role of mitochondria in tumorigenesis. PLoS Med 2005; 2: e296.
65. Zanssen S, Schon EA. Mitochondrial DNA mutations in cancer. PLoS Med 2005; 2: e401.
66. Czarnecka AM et al.: Cancer as a "Mitochondriopathy”. J Cancer Mol 2007; 3: 71-9.
67. Kelley DE et al.: Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 2944-50.
68. Alcolado JC, Laji K, Gill-Randall R: Maternal transmission of diabetes. Diabet Med 2002; 19: 89-98.
69. Mohlke KL et al.: Mitochondrial polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes-related traits in Finns. Hum Genet 2005; 118: 245-54.
70. Poulton J et al.: Type 2 diabetes is associated with a common mitochondrial variant: evidence from a population-based case-control study. Hum Mol Genet 2002; 11: 1581-3.
71. Sherratt EJ et al.: Mitochondrial DNA variations in patients with Type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus and a Welsh control population. Mutation in brief no. 239. Online. Hum Mutat 1999; 13: 412-3.
72. Angulo P: Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31.
73. Patrick L: Nonalcoholic fatty liver disease: relationship to insulin sensitivity and oxidative stress. Treatment approaches using vitamin E, magnesium, and betaine. Altern Med Rev 2002; 7: 276-91.
74. Begriche K et al.: Mitochondrial dysfunction in NASH: causes, consequences and possible means to prevent it. Mitochondrion 2006; 6: 1-28.
75. Caldwell SH et al.: Mitochondrial abnormalities in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999; 31: 430-4.
76. Sanyal AJ et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001; 120: 1183-92.
77. Pessayre D, Fromenty B: NASH: a mitochondrial disease. J Hepatol 2005; 42: 928-40.
78. Pessayre D, Fromenty B, Mansouri A: Mitochondrial injury in steatohepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 1095-105.
79. Cortez-Pinto H et al.: Alterations in liver ATP homeostasis in human nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. Jama 1999; 282: 1659-64.
80. St-Pierre J et al.: Topology of superoxide production from different sites in the mitochondrial electron transport chain. J Biol Chem 2002; 277: 44784-90.
81. Kushnareva Y, Murphy AN, Andreyev A: Complex I-mediated reactive oxygen species generation: modulation by cytochrome c and NAD(P)+ oxidation-reduction state. Biochem J 2002; 368: 545-53.
82. Chen J et al.: Formation of malondialdehyde adducts in livers of rats exposed to ethanol: role in ethanol-mediated inhibition of cytochrome c oxidase. Alcohol Clin Exp Res 2000; 24: 544-52.
83. Chen J et al.: Inhibition of cytochrome c oxidase activity by 4-hydroxynonenal (HNE). Role of HNE adduct formation with the enzyme subunits. Biochim Biophys Acta 1998; 1380: 336-44.
84. Perez-Carreras M et al.: Defective hepatic mitochondrial respiratory chain in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2003; 38: 999-1007.
85. Kawahara H et al.: Mutation of mitochondrial DNA in livers from patients with alcoholic hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31: S54-60.
86. Bender A et al.: High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease. Nat Genet 2006; 38: 515-7.
87. Kraytsberg Y et al.: Mitochondrial DNA deletions are abundant and cause functional impairment in aged human substantia nigra neurons. Nat Genet 2006; 38: 518-20.
88. Coskun PE, Ruiz-Pesini E, Wallace DC: Control region mtDNA variants: longevity, climatic adaptation, and a forensic conundrum. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 2174-6.
89. Cottrell DA et al.: Mitochondrial enzyme-deficient hippocampal neurons and choroidal cells in AD. Neurology 2001; 57: 260-4.
90. Gu M et al.: Mitochondrial function, GSH and iron in neurodegeneration and Lewy body diseases. J Neurol Sci 1998; 158: 24-9.
91. Manczak M et al.: Mitochondria are a direct site of A beta accumulation in Alzheimer´s disease neurons: implications for free radical generation and oxidative damage in disease progression. Hum Mol Genet 2006; 15: 1437-49.
92. Clark IE et al.: Drosophila pink1 is required for mitochondrial function and interacts genetically with parkin. Nature 2006; 441: 1162-6.
93. Palacino JJ et al.: Mitochondrial dysfunction and oxidative damage in parkin-deficient mice. J Biol Chem 2004; 279: 18614-22.
94. Andres-Mateos E et al.: DJ-1 gene deletion reveals that DJ-1 is an atypical peroxiredoxin-like peroxidase. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 14807-12.
95. Ghezzi D et al.: Mitochondrial DNA haplogroup K is associated with a lower risk of Parkinson´s disease in Italians. Eur J Hum Genet 2005; 13: 748-52.
96. Autere J et al.: Mitochondrial DNA polymorphisms as risk factors for Parkinson´s disease and Parkinson´s disease dementia. Hum Genet 2004; 115: 29-35.
97. Ross OA et al.: mt4216C variant in linkage with the mtDNA TJ cluster may confer a susceptibility to mitochondrial dysfunction resulting in an increased risk of Parkinson´s disease in the Irish. Exp Gerontol 2003; 38: 397-405.
98. Chinnery PF et al.: Mitochondrial DNA haplogroups and susceptibility to AD and dementia with Lewy bodies. Neurology 2000; 55: 302-4.
99. Elson JL et al.: Does the mitochondrial genome play a role in the etiology of Alzheimer´s disease? Hum Genet 2006; 119: 241-54.
100. van der Walt JM et al.: Analysis of European mitochondrial haplogroups with Alzheimer disease risk. Neurosci Lett 2004; 365: 28-32.
101. van der Walt JM et al.: Mitochondrial polymorphisms significantly reduce the risk of Parkinson disease. Am J Hum Genet 2003; 72: 804-11.
102. Huerta C et al.: Mitochondrial DNA polymorphisms and risk of Parkinson´s disease in Spanish population. J Neurol Sci 2005; 236: 49-54.
103. Paravicini TM, Touyz RM: NADPH oxidases, reactive oxygen species, and hypertension: clinical implications and therapeutic possibilities. Diabetes Care 2008; 31 Suppl 2: S170-80.
104. Vaziri ND, Rodriguez-Iturbe B: Mechanisms of disease: oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of hypertension. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2: 582-93.
105. Moukdar F et al.: Reduced antioxidant capacity and diet-induced atherosclerosis in uncoupling protein-2-deficient mice. J Lipid Res 2008;
106. Hill MF, Singal PK: Antioxidant and oxidative stress changes during heart failure subsequent to myocardial infarction in rats. Am J Pathol 1996; 148: 291-300.
107. Ide T et al.: Direct evidence for increased hydroxyl radicals originating from superoxide in the failing myocardium. Circ Res 2000; 86: 152-7.
108. Andrienko T et al.: Metabolic consequences of functional complexes of mitochondria, myofibrils and sarcoplasmic reticulum in muscle cells. J Exp Biol 2003; 206: 2059-72.
109. Ide T et al.: Mitochondrial DNA damage and dysfunction associated with oxidative stress in failing hearts after myocardial infarction. Circ Res 2001; 88: 529-35.
110. Corral-Debrinski M, Shoffner JM, Lott MT, Wallace DC: Association of mitochondrial DNA damage with aging and coronary atherosclerotic heart disease. Mutat Res 1992; 275: 169-80.
111. Kajander OA, Karhunen PJ, Jacobs HT: The relationship between somatic mtDNA rearrangements, human heart disease and aging. Hum Mol Genet 2002; 11: 317-24.
112. Lebrecht D et al.: Time-dependent and tissue-specific accumulation of mtDNA and respiratory chain defects in chronic doxorubicin cardiomyopathy. Circulation 2003; 108: 2423-9.
113. De Benedictis G et al.: Mitochondrial DNA inherited variants are associated with successful aging and longevity in humans. Faseb J 1999; 13: 1532-6.
114. Ross OA et al.: Mitochondrial DNA polymorphism: its role in longevity of the Irish population. Exp Gerontol 2001; 36: 1161-78.
115. Niemi AK et al.: Mitochondrial DNA polymorphisms associated with longevity in a Finnish population. Hum Genet 2003; 112: 29-33.
116. Dato S et al.: Association of the mitochondrial DNA haplogroup J with longevity is population specific. Eur J Hum Genet 2004; 12: 1080-2.
117. Penta JS et al.: Mitochondrial DNA in human malignancy. Mutat Res 2001; 488: 119-33.
118. Fuku N et al.: Mitochondrial haplogroup N9a confers resistance against type 2 diabetes in Asians. Am J Hum Genet 2007; 80: 407-15.
119. Birch-Machin MA: Using mitochondrial DNA as a biosensor of early cancer development. Br J Cancer 2005; 93: 271-2.
120. Aikhionbare FO, et al.: Is cumulative frequency of mitochondrial DNA variants a biomarker for colorectal tumor progression? Mol Cancer 2004; 3: 30.
121. Wong LJ, Boles RG: Mitochondrial DNA analysis in clinical laboratory diagnostics. Clin Chim Acta 2005; 354: 1-20.
122. Forster P: To err is human. Ann Hum Genet 2003; 67: 2-4.
123. Piechota J et al.: Comparison between the Polish population and European populations on the basis of mitochondrial morphs and haplogroups. Acta Biochim Pol 2004; 51: 883-95.
124. Roff DA, Bentzen P: The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: chi 2 and the problem of small samples. Mol Biol Evol 1989; 6: 539-45.
