Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2009, s. 123-130
*Agnieszka Rogowska
Gruczolakorak trzustki
Pancreatic adenocarcinoma
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Jarosław Reguła
Streszczenie
Gruczolakorak trzustki należy do nowotworów o najgorszym rokowaniu. Średni okres przeżycia od postawienia rozpoznania wynosi kilka miesięcy i nie uległ on zmianie przez ostatnie dziesiątki lat. Jednym z najważniejszych czynników predysponującym do powstania raka jest palenie papierosów. U około 10% przypadków można ustalić genetyczną skłonność do rozwoju nowotworu, z których do najczęstszych należy mutacja w genie BRCA2. Polecanym badaniem obrazowym, wystarczającym zarówno do ustalenia rozpoznania jak i oceny resekcyjności jest tomografia komputerowa z podaniem środka kontrastującego. Biopsja zmiany powinna być wykonywana przed leczeniem paliatywnym, natomiast odstępuje się od niej przed radykalnym zabiegiem chirurgicznym. Z uwagi na późne występowanie objawów, tylko do 10% guzów jest resekcyjne. Wyniki jedynego leczenia radykalnego jakim jest operacja są jednak złe i większość chorych umiera w ciągu kilkunastu miesięcy po zabiegu. Nie ma dowodów, że neoadjuwantowa terapia poprawia wyniki leczenia chirurgicznego, natomiast pojawia się coraz więcej prac sugerujących korzystny wpływ adjuwantowej chemioterapii. U większości chorych jednym możliwym postępowaniem jest paliatywna chemioterapia, w której standardowym lekiem, ale o bardzo umiarkowanym działaniu, jest gemcytabina, sama lub w skojarzeniu w kapecatybiną lub pochodnymi platyny. Terapia celowana stanowi nowy kierunek w leczeniu raka trzustki, jednak leki, ocenione do tej pory w ramach dużych prób klinicznych, okazały się nieskuteczne. Trwają intensywne badania nad wieloma nowymi substancjami, które mogą odmienić losy pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.
Summary
Pancreatic adenocarcinoma carries extremely poor prognosis. Median survival from the diagnosis is several months and has not improved during the last decades. Cigarette smoking is the strongest, known predisposing factor for the development of pancreatic cancer. Genetic predisposition (the most commonly BRCA2 mutations) could be establish at approximately 10% of patients with pancreatic cancer. Contrast enhanced computed tomography is the most important diagnostic tool for the tumour detecting and assessing resectability. Tumour biopsy should be always performed prior to palliative treatment, however tissue diagnosis is not required in patients selected to undergo radical surgery. Due to late presentation of the disease only up to 10% of tumours is amenable to resection. However, results of surgery- the only potentially curative modality – are poor, most patients die within 18 months following procedure. There is no evidence that neoadjuvant therapy improves outcome of the surgery but several studies suggest the beneficial effect of the adjuvant treatment. Palliative chemotherapy with gemcitabine alone or in combination with capecitabine is the treatment option for the majority of patients but its efficacy is very limited. Biologic therapy is the new approach in the management of pancreatic cancer, however, none of the new agents have proved to be effective in large randomized studies.
EPIDEMIOLOGIA i CZYNNIKI RYZYKA
Częstość raka trzustki (z którego ponad 90% to gruczolakorak trzustki) w krajach Europy Zachodniej i USA wynosi około10 przypadków na 100 tysięcy mieszkańców i jest równa w obu płciach (1, 2). Nowotwór ten stanowi piątą przyczynę zgonów wywołaną rakami za tak rozpowszechnionymi chorobami rozrostowymi jak rak płuca, prostaty, jelita grubego i piersi (3).
Średni okres przeżycia od postawienia rozpoznania wynosi zaledwie kilka miesięcy zaś 5-letnie przeżycia pomimo radykalnego leczenia chirurgicznego dotyczą pojedynczych chorych (4, 5). Dlatego wskaźnik zapadalności na raka trzustki praktycznie równa się wskaźnikowi śmiertelności.
Głównym czynnikiem ryzyka raka trzustki, odpowiedzialnym za powstanie około 30% nowotworów jest palenie tytoniu.
Związek ten należy do najlepiej udokumentowanych i potwierdzonych, zarówno w badaniach epidemiologicznych, jak i w pracach eksperymentalnych na zwierzętach (6, 7). Kolejnymi czynnikami ryzyka są: wiek (80% zachorowań ma miejsce pomiędzy 60. a 80. rokiem życia) (8), otyłość (9), przewlekłe zapalenie trzustki, świeżo wykryta cukrzyca oraz inne, rzadsze, genetycznie uwarunkowane zespoły.
Przewlekłe zapalenie trzustki zwiększa ryzyko raka trzustki nawet 25-krotnie po 20 latach trwania choroby, a zwłaszcza jej ciężkiej postaci i może być związane przyczynowo z 4% raków trzustki (10, 11).
Również w grupie osób po 50. roku życia ze świeżo wykrytą cukrzycą stwierdza się zwiększoną częstość raka trzustki, która może wynosić około 1% (12). Wydaje się jednak, że cukrzyca nie tyle jest czynnikiem predysponującym do rozwoju raka trzustki, a objawem już istniejącego nowotworu.
Ocenia się, że od 10% do aż 36% przypadków raka trzustki rozwija się na podłożu genetycznym (11, 13).
Dziedziczne zapalenie trzustki spowodowane mutacją w genie PRSS1 podwyższa ryzyko raka trzustki nawet 70-krotnie, co przekłada się na 40% skumulowane ryzyku rozwoju raka trzustki do 75. roku życia (11).
Wyodrębniono także rodziny z bardzo częstymi zachorowaniami na raka trzustki (tak zwanym rodzinnym rakiem trzustki), w których ryzyko nowotworu w zależności od liczby chorujących krewnych może nawet 32-krotnie przewyższać średnią dla populacji.
Kryteria rozpoznania rodzinnego raka trzustki są następujące (14):
– 2 lub więcej krewnych pierwszego stopnia z rakiem przewodowym trzustki, lub
– 2 lub więcej krewnych drugiego stopnia, z co najmniej jednym zachorowaniem poniżej 50. roku życia.
U 20% tych rodzin stwierdza się mutację w genie BRCA2.
Ryzyko raka trzustki jest również znaczące w wielu zespołach genetycznie uwarunkowanych nowotworów, takich jak: rodzinny zespół raka piersi i jajnika, zespół dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością, zespół znamion dysplastycznych związanych z czerniakiem (ang. Familial Atypical Multiple Mole Melanoma, FAMMM), zespół polipowatości rodzinnej, czy zespół Peutz-Jaghersa, w którym częstość raka trzustki jest najwyższa i może wynosić nawet 40% w ciągu życia (15). Czynniki ryzyka raka trzustki są przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1. Zespoły dziedziczne związane z podwyższonym ryzykiem raka trzustki (na podstawie Ganeh i wsp., Gut 2007).
Zespół genetycznyMutacja genowaRyzyko raka trzustki w ciągu życia
Rodzinny rak trzustki
FAMMM- typ z rakiem trzustki
Rodzinny zespół raka piersi i jajnika
Zespół Peutz-Jeghersa
Dziedziczne zapalenie trzustki
Mukowiscydoza
FAP
HNPCC
BRCA2 do 20% przypadków
TP16
BRCA1 lub BRCA2
STK11/LKB1
PRSS1 do 80% przypadków
CFTR
APC
MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2
Zależnie od rodziny, do 50%
17%
Zależnie od rodziny
36%
35%
? około 5%
?
około 5%
FAMMM - familial atypical multiple mole melanoma, FAP- familial adenomatous polyposis, HNPCC - herediatary non-polyposis colon cancer.

 

Osoby z podwyższonym ryzykiem raka trzustki powinny podlegać nadzorowi, jednak jego model nie został ustalony. Dlatego takie osoby należy kierować do placówek specjalizujących się w chorobach trzustki, mogących służyć poradnictwem genetycznym i prowadzącym badania naukowe nad wczesnym wykrywaniem raka trzustki. W Europie instytucją prowadzącą takie badania jest m.in European Registry of Hereditary Pancreatitis and Cancer (EUROPAC) (14).
W celu zapobieżenia rakowi trzustki osobom ze zwiększonym ryzykiem tego nowotworu poleca się: bezwzględne zaprzestanie palenia tytoniu, redukcję masy ciała (w przypadku otyłości), dietę bogatą w warzywa i owoce z ograniczeniem czerwonego przetworzonego mięsa oraz regularne ćwiczenia fizyczne. Sugeruje się również ochronne działanie wysokich (>600 IU) dawek witaminy D (14).
MORFOLOGIA
Gruczolakorak trzustki będący najczęstszym nowotworem trzustki wywodzi się z komórek kanalików wyprowadzających zewnątrzwydzielniczej części trzustki. Charakteryzuje się on wytwarzaniem bardzo bogatego podścieliska łącznotkankowego i ubogim unaczynieniem. Rak ten szerzy się wzdłuż i nacieka osłonki nerwów oraz naczynia krwionośne i szybko daje przerzuty do węzłów chłonnych (16).
Cechy te tłumaczą z jednej strony szybki postęp nowotworu, jak i przynajmniej częściowo, jego oporność na stosowane leki, które, jak wykazano w badaniach eksperymentalnych, nie docierają w wystarczającym stężeniu do komórek nowotworowych. Stosunkowo częsty negatywny wynik biopsji cienkoigłowej spowodowany jest aspiracją tkanki łącznej, zaś w badaniach obrazowych z podaniem środka kontrastowego, do typowego należy obraz źle unaczynionego guza.
W 65-90% rak rozwija się w głowie trzustki. Rak trzustki powinien być jednak odróżniony od guzów okołobrodawkowych, które powstają z lub w odległości do 1 cm od brodawki Vatera i mogą pochodzić zarówno z komórek trzustki, przewodu żółciowego, dwunastnicy jak i brodawki Vatera. Guzy okołobrodawkowe charakteryzują się odmienną biologią i znacznie lepszym od raka trzustki rokowaniem (16).
OBRAZ KLINICZNY
Głównymi objawami raka trzustki są ból, chudnięcie i żółtaczka. Żółtaczka, (wbrew ogólnej opinii zwykle związana z bólem (17)), spowodowana uciskiem/naciekaniem przewodu żółciowego wspólnego przez guz jest zwykle pierwszym objawem raka głowy trzustki.
W przypadku raka trzonu lub ogona trzustki żółtaczka jest wywołana przerzutami do wątroby lub uciskiem powiększonych węzłów chłonnych na drogi żółciowe we wnęce wątroby.
Ból zlokalizowany jest w nadbrzuszu i jeśli promieniuje do pleców oznacza to zwykle naciek w przestrzeni zaotrzewnowej i nieresekcyjność guza (18). Również znaczna i szybko postępująca utrata masy ciała jest związana z zaawansowanym, nieoperacyjnym stadium nowotworu.
Rzadszym (występującym u ok. 5% chorych), objawem raka trzustki może być jej ostre zapalenie. Dlatego u pacjentów, u których nie stwierdzono ewidentnej etiologii zapalenia należy zawsze wykluczyć nowotwór (16).
Kolejnym objawem jest cukrzyca lub nietolerancja glukozy, które stwierdza się aż do 70% chorych. Przyczyną jest amylina, polipeptyd wydzielany przez guz, wywołująca m.in insulinooporność (19). Po chirurgicznym usunięciu nowotworu przebieg cukrzycy może się znacząco poprawić (20). Z powodu opisanej zależności pomiędzy rakiem trzustki a cukrzycą zaleca się, aby u dorosłych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, bez wywiadów rodzinnych cukrzycy i czynników do niej predysponujących, rozważyć przeprowadzenie diagnostyki w kierunku raka trzustki (16).
Rak trzustki wydziela również szereg substancji o działaniu prozakrzepowym prowadzących do zakrzepicy żylnej (typowo wędrującego zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych), jak też zakrzepicy żył kończyn dolnych i zatorowości płucnej.
Pacjenci z rakiem trzustki powszechnie skarżą się na nudności, wymioty i brak łaknienia, które mogą być zarówno wynikiem upośledzonej drożności przewodu pokarmowego (głównie dwunastnicy u 20% chorych z rakiem głowy trzustki), objawem ogólnym choroby rozrostowej jak też i gastroparezy nowotworowej (21).
W badaniu przedmiotowym w zależności od zaawansowania choroby można stwierdzić wyczuwalny guz w nadbrzuszu, hepatomegalię, żółtaczkę, wodobrzusze, powiększone węzły chłonne (typowo nadobojczykowe) jak i objaw Courvosiera (powiększony, wyczuwalny, niebolesny pęcherzyk żółciowy).
MARKERY NOWOTWOROWE
Nie ma specyficznego testu laboratoryjnego dla raka trzustki. Najbardziej przydatny okazał się marker Ca 19-9, który cechuje się jednak niską czułością i specyficznością. Istotne jego podwyższenie (nawet do 1500 IU) odnotowuje się w łagodnych chorobach, zwłaszcza związanych z cholestazą, zaś w przypadku małych guzów jego czułość wynosi około 50% (22).
Wyższe stężenie w surowicy krwi Ca 19-9 osiąga dopiero w momencie znacznego zaawansowania choroby, chociaż jako marker związany z antygenem grupy krwi Lewis, u 10% osób rasy kaukaskiej będzie on nieobecny. Ca 19-9 nie jest użyteczny w screeningu raka trzustki, zaś w diagnostyce może pełnić tylko rolę pomocniczą. Ma natomiast pewne znaczenie prognostyczne. Udowodniono bowiem, że chorzy z wysokim stężeniem Ca 19-9 mają krótszy okres przeżycia. Wydawał się także przydatny do monitorowania odpowiedzi na leczenie, jednak najnowsze badanie Hess i wsp. podważa to zastosowanie (23).
BADANIA OBRAZOWE
Ultrasonografia jamy brzusznej jako metoda tania, łatwo dostępna i nieinwazyjna wydaje się być najlepszym pierwszym badaniem obrazowym w przypadku podejrzenia raka trzustki, a zwłaszcza wstępnego różnicowania żółtaczki. Stwierdzenie poszerzenia dróg żółciowych wskazuje na żółtaczkę mechaniczną, zaś uwidocznienie jednoczasowego poszerzenia przewodu żółciowego wspólnego i przewodu Wirsunga (tzw. „double duct sign”) jest typowe dla guza głowy trzustki. W badaniu ultrasonograficznym można uwidocznić samą zmianę w trzustce, jak i powiększone węzłach chłonne, przerzuty do wątroby czy wodobrzusze. Dokładność tej metody w wykrywaniu i ocenie zaawansowania raka trzustki jest jednak niska (szczególnie w przypadku guzów trzonu i ogona trzustki), i wynosi ok. 75%, co po części wynika z trudności w obrazowaniu trzustki w badaniu ultrasonograficznym (24).
Spiralna tomografia komputerowa jamy brzusznej z podaniem dożylnego środka kontrastowego jest głównym i często jedynym badaniem służącym zarówno do wykrycia guza trzustki, jak i oceny jego resekcyjności (25). Czułość i specyficzność w wykrywaniu raka trzustki wielorzędowej tomografii komputerowej o prawidłowym protokole badania jest bardzo wysoka i sięga 97% (26). Tomografia komputerowa z ponad 90% dokładnością selekcjonuje nieresekcyjne zmiany. Jej słabością jest natomiast stosunkowa niska (ok. 80-85%) dokładność w ocenie nowotworów mogących podlegać radykalnemu wycięciu (27). Wielorzędowe aparaty umożliwiają znacznie lepszą ocenę naciekania okolicznych naczyń krwionośnych. Jednak tomografia komputerowa nadal w niedostateczym stopniu wykrywa kilkumilimetrowe przerzuty do otrzewnej i wątroby oraz nie może wykryć przerzutów do węzłów chłonnych. Czułość tomografii spada także w przypadkach guzów o średnicy poniżej 2 cm.
Rezonans magnetyczny ma podobną jak tomografia komputerowa wartość w diagnostyce raka trzustki i jest badaniem z wyboru dla pacjentów, którym nie można podać jodowego środka kontrastowego (28). Jest on jednak badaniem kompleksowym i wygodnym zarówno dla lekarza jak i pacjenta.
Można bowiem w czasie jednego nieinwazyjnego badania zobrazować zarówno zmianę w trzustce, dokładnie określić jej położenie z oceną sąsiadujących naczyń oraz uwidocznić drogi żółciowe i przewód trzustkowy (29).
Endosonografia została uznana za najczulsze badanie do wykrywania małych zmian o wielkości poniżej 2 cm i znacznie przewyższa w tym względzie zarówno tomografię komputerową, jak i rezonans magnetyczny. Ma ona jednak podobne wady jak pozostałe metody w ocenie resekcyjności guza (np. brak możliwości wizualizacji wątroby). Pod kontrolą endosonografii można dokonać biopsji guza i węzłów chłonnych z minimalnym ryzykiem rozsiewu komórek nowotworowych do jamy otrzewnej (30).
Stosunkowo niewielkie znaczenie w diagnostyce raka trzustki przypada endoskopowej cholangiografii wstecznej (ECPW). Po wykonaniu tomografii komputerowej czy endosonografii badanie to dostarcza niewielu informacji i jest zarezerwowane do przeprowadzenia zabiegu terapeutycznego na drogach żółciowych. Należy dodać, że nie powinno się odbarczać dróg żółciowych przed planowanym zabiegiem resekcyjnym, gdyż postępowanie takie zwiększa koszty oraz liczbę powikłań (najczęściej infekcyjnych) nie przynosząc ewidentnych korzyści (31). Założenie protezy do dróg żółciowych jest natomiast najczęstszym i właściwym paliatywnym leczeniem żółtaczki mechanicznej np. przed chemioterapią.
Innymi wskazaniami do wykonania ECPW jest zapalenie dróg żółciowych, guzy brodawki Vatera, potrzeba pobrania materiału do badania mikroskopowego oraz wątpliwości w innych badaniach obrazowych (16).
W niektórych ośrodkach w celu oceny resekcyjności zmiany wykonuje się laparoskopię, której wyniki zmieniają losy 15% pacjentów z guzami ocenionymi przez tomografię spiralną jako operacyjne. Jednak z uwagi na inwazyjność takiego postępowania nie jest ono powszechnie stosowane.
BIOPSJA CIENKOIGŁOWA
Uważa się, że przed planowanym radykalnym zabiegiem resekcyjnym biopsja cienkoigłowa nie powinna być wykonywana. Jej czułość, która wynosi ok. 80%, wskazuje, że negatywny wynik badania nie wyklucza rozpoznania raka i tym samym nie wpłynie na zmianę postępowania, zaś „przypadkowe” zoperowanie łagodnego guza trzustki (dzieje się tak w około 5%) i jest akceptowalne, jeśli ośrodek ma niską śmiertelność okołooperacyjną (16).
Ponadto możliwe są powikłania po biopsji, takie jak zapalenie trzustki, zakażenie, krwawienie, które mimo, że są rzadkie (<1%), jeśli wystąpią mogą przekreślić szanse chorego na leczenie operacyjne (32). Prawdopodobnie istnieje również (33) szansa rozsiewu komórek nowotworowych wzdłuż kanału biopsyjnego do otrzewnej, mogąca znacząco pogarszać wyniki leczenia operacyjnego.
Natomiast potwierdzenie mikroskopowe raka jest bezwzględnie konieczne przed planowanym leczeniem paliatywnym. Należy bowiem wykluczyć zarówno inne choroby nowotworowe wymagające odmiennego leczenia, takie jak rak neuroendokrynny, chłoniak, przerzuty innych nowotworów (np. czerniak, rak płuca, nerki, rak piersi) oraz choroby łagodne m.in. gruźlica i sarkoidoza (34).
LECZENIE CHIRURGICZNE
Chirurgiczne usunięcie nowotworu z częścią lub całą trzustką pozostaje jedynym postępowaniem dającym szanse wyleczenia. Jednakże z powodu późnego wystąpienia objawów, większość chorych ma postawione rozpoznanie w stopniu zaawansowania choroby uniemożliwiającym radykalne leczenie chirurgiczne.
W dużych badaniach populacyjnych jedynie u ok. 2,6% i 4,3% chorych z rakiem trzustki udało się wykonać radykalny zabieg operacyjny (1, 35). Dane z wyspecjalizowanych ośrodków są znacząco wyższe (ok. 20%), co prawdopodobnie wynika z wstępnej preselekcji (36).
Najczęstszą przeszkodą w doszczętnym usunięciu nowotworu jest naciekanie przez guz okolicznych naczyń, spływu żyły wrotnej i samej żyły wrotnej, tętnicy wątrobowej, pnia trzewnego i tętnicy krezkowej górnej. Kolejnymi przeciwwskazaniami do leczenia chirurgicznego są przerzuty do wątroby, otrzewnej lub innych narządów, w tym węzłów chłonnych nie będących w polu operacyjnym, czy też rozległy naciek guza w przestrzeni zaotrzewnowej. Należy natomiast podkreślić, że wielkość guza, a nawet naciekanie przez łączność sąsiadujących narządów: dwunastnicy, żołądka czy jelita grubego, jak obecność powiększonych węzłów chłonnych w polu operacyjnym i węzłów okołoaortalnych, nie dyskwalifikuje od leczenia operacyjnego (25).
Typowym zabiegiem w przypadku guzów głowy trzustki jest operacja Kausch-Whipple´a polegająca na resekcji głowy trzustki z dwunastnicą, odźwiernikiem i pęcherzykiem żółciowym. Jej odmiana, operacja z zachowaniem odźwiernika, jest porównywalna do klasycznego zabiegu zarówno pod względem powikłań, jak i odległych wyników, w tym średniego czasu przeżycia po operacji (37, 38).
Pacjenci z guzem trzonu lub ogona trzustki zwykle mają wykonywaną lewostronną pankreatektomię, najczęściej razem ze śledzioną (zajęcie żyły lub tętnicy śledzionowej przez nowotwór nie stanowi przeciwwskazania do tego zabiegu). Czasem w celu doszczętnego usunięcia nowotworu konieczne jest przeprowadzenie całkowitej pankreatektomii.
Należy jednak dodać, że rozległe zabiegi resekcyjne z rozszerzoną limfadenketomią nie poprawiły wyników leczenia, a były związane z wyższym odsetkiem powikłań oraz śmiertelnością okołooperacyjną i ich wykonywanie nie jest polecane (39).
Częstość powikłań pooperacyjnych jest wysoka i wynosi ok. 40%. Należą do nich m.in przetoki trzustkowe (40), którym można częściowo zapobiec poprzez profilaktyczne stosowanie analogów somatostatyny (41).
Śmiertelność okołooperacyjna uległa natomiast istotnemu zmniejszeniu i w ostatnich latach w wyspecjalizowanych placówkach nie przekracza 5% (42).
Odległe wyniki leczenia chirurgicznego raka trzustki pozostają niezadowalające. Mediana przeżycia wynosi kilkanaście miesięcy, a 5-letnie przeżycia należą do rzadkości (5).
Prace badające losy chorych po operacji raka trzustki z powtórną oceną histologiczną preparatów operacyjnych wskazują, że znacząca większość osób z długoletnim przeżyciem nie miała gruczolakoraka trzustki, zaś 5-letnie przeżycia pacjentów z rakiem trzustki dotyczą pojedynczych osób, z częstą wznową i zgonem z powodu raka trzustki po wielu latach (35). Należy jednak podkreślić, iż wyniki podawane przez wyspecjalizowane ośrodki są znamienne lepsze – około10% chorych przeżywa 5 lat (43).
LECZENIE NEOADJUWANTOWE I ADJUWANTOWE
Niska liczba pacjentów z resekcyjnymi guzami oraz złe odległe wyniki leczenia operacyjnego były powodem badań nad leczeniem neoadjuwantowym i adjuwantowym w raku trzustki.
Dotychczasowe wyniki prób klinicznych z leczeniem neoadjuwantowym nie wskazują na jednoznacznie korzystny wpływ takiego postępowania. Poza pojedynczymi pracami bez randomizacji i na małej liczbie pacjentów dowodzących zmniejszenia stopnia zaawansowania guza umożliwiającym jego resekcję, wielu autorów odnotowało zwiększoną częstość powikłań pooperacyjnych po uprzedniej chemioradioterapii bez istotnego pozytywnego wpływu na odległe przeżycie (44). Badania te jednak nie były odpowiednio skonstruowane metodologicznie i być może dopiero ostatnio rozpoczęta próba z randomizacją ostatecznie określi wartość tego leczenia (45). Natomiast coraz więcej publikacji sugeruje pozytywny efekt terapii adjuwantowej.
Badanie ESPAC-1 wykazało istotne wydłużenie spodziewanego 5-letniego przeżycia po podaniu adjuwantowej chemioterapii (5-fluorouracylu (5-FU) z kwasem folinowym) z 11% (bez leczenia) do 29% (46). Również metaanaliza badań nad terapią uzupełniającą pokazała zarówno wydłużenie mediany przeżycia po zastosowaniu chemioterapii (z 13,5 do 19 miesiący), 25% redukcję ryzyka śmierci po chemioterapii i zwiększenie szacowanego 5-letniego przeżycia z 12% do 19% (47). Kolejne badanie z gemcytabiną w terapii uzupełniającej udowodniło jedynie wydłużenie czasu wolnego od choroby po zastosowaniu tego leku, bez wpływu na medianę przeżycia i szacowane 5-letnie przeżycie (48).
Dotychczas nie wykazano korzystnego wpływu uzupełniającej radio i chemioradioterapii (45) z wyłączeniem pacjentów po niedoszczętnej mikroskopowo operacji (46, 49). W Stanach Zjednoczonych, na podstawie badania z randomizacją na 43-osobowej grupie chorych, w której opisano statystycznie znaczące wydłużenie przeżycia (50), chemioradioterapia jest jednak stosowana.
W ostatnio ukończonym dużym badaniu klinicznym oceniającym efekt dodania do chemioradioterapii na bazie 5-FU, chemioterapii z gemcytabiną stwierdzono korzyści z takiego postępowania jedynie w grupie pacjentów z rakiem głowy trzustki (51).
Krytycy terapii adjuwantowej zwracają uwagę, że duża grupa chorych nie może takiego leczenia otrzymać z powodu powikłań pooperacyjnych, zaś protokoły badania selekcjonują pacjentów w dobrym stanie ogólnym i tym samym o dłuższym spodziewanym przeżyciu.
Metaanaliza przeprowadzona przez Boecka i wsp., potwierdziła tylko znaczące wydłużenie czasu wolnego od choroby jak i mediany przeżycia, bez wpływu na 5-letnie przeżycie po podaniu uzupełniającej chemioterapii (52). Reasumując, adjuwantowa chemioterapia nie jest jeszcze uznana za standardowe postępowanie (16), zaś kolejne prowadzone próby kliniczne być może ostatecznie ustalą jej wartość w leczeniu raka trzustki.
PALIATYWNA CHEMIOTERAPIA I RADIOTERAPIA
Z powodu występowania objawów w raku trzustki dopiero w okresie znacznego zaawansowania choroby i tym samym ustalenia rozpoznania w fazie nieresekcyjności guza, u większości pacjentów jedynym możliwym postępowaniem jest leczenie paliatywne. Niestety, rak trzustki należy do nowotworów bardzo nisko chemio- i radiowrażliwych.
Chemioterapia, daje co prawda lepsze wyniki niż najlepsze postępowanie objawowe, ma jednak bardzo ograniczoną skuteczność – tylko około 10% obiektywnej odpowiedzi z medianą przeżycia 5-6 miesięcy. Większość leków cytotoksycznych samych lub w leczeniu skojarzonym ma podobną efektywność, a często znacznie wyższą toksyczność niż 5-FU (53). Wyjątkiem jest gemcytabina, po której w prospektywnym badaniu z randomizacją stwierdzono nieznaczne, ale istotne statystycznie, wydłużenie przeżycia (5,7 miesięcy w grupie z gemcytabiną w porównaniu z 4,4 miesiąca dla 5-FU, (p=0022) oraz 18% przeżycie po roku u chorych otrzymujących gemcytabinę w porównaniu z 2% przeżyciem w grupie leczonej 5-FU). Ponadto u 24% pacjentów otrzymujących gemcytabinę i tylko 5% leczonych 5-FU odnotowano poprawę kliniczną, określaną jako zmniejszenie natężenia bólu, wzrost masy ciała oraz utrzymanie dobrego stanu ogólnego (54). Na podstawie tych danych gemcytabina została uznana za standard w paliatywnym leczeniu raka trzustki.
Metaanaliza badań nad chemioterapią w zaawansowanym raku trzustki wykazała, że leczenie skojarzone z gemcytabiną przynosi lepsze efekty niż gemcytabina w monoterapii (51). Polecanym połączeniem jest zestaw gemcytabiny z kapecytabiną lub z pochodnymi platyny. W metaanalizie wykazano wydłużenie przeżycia przy dobrej tolerancji takiego leczenia jednak nie stwierdzono wyraźnej przewagi któregokolwiek z omawianych powyżej schematów leczenia skojarzonego (55).
Radioterapia oraz radiochemioterapia jest również stosowana w paliatywnym leczeniu raka trzustki. Toksyczność takiego postępowania wynikająca z bliskiego sąsiedztwa radioczułych narządów może być jednak znaczna. Wyniki metaanalizy badań nad zastosowaniem promieniowania jonizującego w paliatywnym leczeniu raka trzustki podważają skuteczność radioterapii (56).
TERAPIA CELOWANA
Złe wyniki tradycyjnego leczenia onkologicznego skierowały poszukiwania na metody biologiczne i molekularne. Do tej pory oceniono w dużych badaniach klinicznych leczenie bevacizumabem, cetuximabem, erlotinibem oraz szczepionką przeciwko telomerazie.
Bevacizumab to monoklonalne humanizowane przeciwciało przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) hamujące angiogenezę guza. Jego skuteczność została potwierdzona w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego i płuca oraz wstępnie w leczeniu raka trzustki. Jednak dwa duże badania III fazy nie wykazały aktywności bevacizumabu w leczeniu raka trzustki (58).
Także inne preparaty przeciwko czynnikom wzrostowym są intensywnie badane w terapii raka trzustki. Dużo prac dotyczy receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), który reguluje mechanizmy podziału komórki nowotworowej, jej ruchomość, przyleganie i tworzenie przerzutów.
Cetuximab, stanowiący chimeryczne monoklonalne przeciwciało przeciwko EGFR, wiążąc się z nim powoduje jego rozkład bez wzbudzania aktywności receptora. W badaniu II fazy 32% pacjentów przeżyło 1 rok zaś średni czas przeżycia wynosił 7,1 miesiąca. Jednak także i w tym przypadku, w badaniu III fazy nie wykazano wydłużenia przeżycia w grupie leczonej cetuximabem i gemcytabiną w porównaniu z gemcytabiną (57).
Kolejną substancją blokujacą aktywność naskórkowego czynnika wzrostowego, a konkretnie aktywność kinezy tyrozynowej jest erlotinib. Na podstawie wyników badania PA3, w którym stwierdzono niewielkie, ale znamienne wydłużenie czasu przeżycia w grupie chorych otrzymujących ten lek (średnie przeżycie 6,37 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących erlotinib i gemcytabinę w porównaniu z 5,91 miesiąca w grupie leczonych tylko gemcytabiną oraz odpowiednio roczne przeżycie 24% i 17%) (58), erlotinib został zarejestrowany w USA w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka trzustki i raka trzustki z odległymi przerzutami. Europejska rejestracja leku dotyczy jednak tylko raka trzustki z odległymi przerzutami. Najczęstszym działaniem niepożądanym erlotinibu była wysypka, a jej wystąpienie jak i stopień nasilenia korelowały z dobrą odpowiedzią na leczenie.
Szczepionka skierowana przeciwko telomerazie stanowi odmienną metodę leczenia raka trzustki, zaś efekty jej działania będą znane po opublikowaniu wyników będących jeszcze w toku badań TeloVac i GV1001. Podsumowanie wyników badań klinicznych III fazy nad terapią celowaną przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Badania kliniczne III fazy nad zastosowaniem terapii celowanej w zaawansowanym raku trzustki.
BADANIEMETODYKAWYNIKI
CALGB 80303
AVITA
SWOG S0205
PA3
GV1001
TeloVac
Gemcytabina vs Gemcytabina + bevacizumab
Gemcytabina + erlotinib vs Gemcytabina + erlotinib + bevacizumab
Gemcytabina vs Gemcytabina + cetuximab
Gemcytabina vs Gemcytabina + erlotinib
Gemcytabina vs GV1001 + gemcytabina
Gemcytabina + kapecytabina vs Gemcytabina + kapecytabina następnie GV1001 vs Gemcytabina + kapecytabina + GV1001
Bevacizumab nieskuteczny
Zamknięte przedwcześnie
Cetuximab nieskuteczny
Mediana przeżycia 5,9 miesiąca, roczne przeżycie - 17% vs 6,4 miesiąca i 24%. Rejestracja FDA dla erlotinibu
Badanie w trakcie
Badanie w trakcie
GV1001 - szczepionka przeciwko telomerazie

 

LECZENIE PALIATYWNE
Leczenie bólu w raku trzustki powinno przebiegać wg ogólnych zaleceń leczenia bólu nowotworowego z zastosowaniem drabiny analgetycznej i zwykle wymaga stosowania dużych dawek leków opiodowych (16). Pewne, aczkolwiek zwykle niecałkowite oraz czasowe złagodzenie bólu u ok. 70% chorych można uzyskać po wykonaniu lizy splotu trzewnego. Skuteczność zabiegu jest większa w guzach głowy trzustki zaś gorsze wyniki są obserwowane u chorych z guzami trzonu i ogona trzustki (59). W przypadku bardzo nasilonego bólu dobre efekty opisano po zastosowaniu radioterapii.
Endoskopowe założenie protezy do dróg żółciowych stanowi najczęstszą paliatywną metodę leczenia żółtaczki. Średni czas drożności protezy plastikowej wynosi ok. 3 miesiące, a metalowej – 10 miesięcy.
Biorąc pod uwagę cenę protezy, jak i koszty całego zabiegu, zaleca się, aby pacjentom o dłuższym spodziewanym czasie przeżycia zakładać protezy metalowe, rezerwując plastikowe stenty dla chorych o złym rokowaniu (16). Pacjenci młodzi, w dobrym stanie ogólnym i o dłuższym oczekiwanym przeżyciu są dobrymi kandydatami do leczenia operacyjnego żółtaczki z wytworzeniem zespoleń omijających (najczęściej choledochojejunostomii) w połączeniu z gastrojejunostomią, w celu leczenia lub zapobieżenia niedrożności dwunastnicy (60, 16). Zabieg chirurgiczny może być wykonany laparoskopowo. Niedrożność dwunastnicy można również leczyć poprzez endoskopowe wprowadzenie metalowej protezy.
Chorzy z rakiem trzustki powinni otrzymywać suplementację enzymów trzustkowych, co spowalnia utratę masy ciała oraz pomaga przez dłuższy czas utrzymać dobry stan ogólny (61).
Piśmiennictwo
1. Bramhall SR et al.: Treatment and survival in 13560 patients with pancreatic cancer, and incidence of the disease in the West Midlands: an epidemiological study. Br. J. Surg. 1995; 82: 111-15.
2. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. http;//seer.cancer.gov/faststats/html/inc-pancreas.html.
3. Landis SH et al.: Cancer statistics, 1999. CA-Cancer J. Clin. 1999; 49: 8-31.
4. Riela A et al.: Increasing incidence of pancreatic cancer among women in Olmsted county, Minnesota, 1940 through 1988. Mayo Clin. Proc. 1992; 67: 839-845.
5. Gudjonsson B: Cancer of the pancreas. 50 years of surgery. Cancer 1987; 60: 2284-303.
6. Doll R et al.: Mortality in relation to smoking: 40 years of observations on male British doctors. BMJ 1994: 309: 901-11.
7. Fuchs CS et al.: Prospective study of cigarette smoking and the risk of pancreatic cancer. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 2255-2260.
8. Gordis L, Gold EB: Epidemiology of pancreatic cancer. Wordl J. Surg. 1984; 8: 808-21.
9. Coughlin SS et al.: Predictors of pancreatic cancer mortality among large cohort of United States adults. Cancer Causes Control 2000; 11: 915-23.
10. Malaka D et al.: Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis. Gut 2002; 51: 849-52.
11. Löwenfels AB et al.: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1993; 328: 1433-7.
12. Chari ST et al.: Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population – based study. Gastroenterology 2005; 129: 504-11.
13. Lichtenstein P et al.: Envoirmental and heritable factors in the causation of cancers-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark and Finland. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 78-85.
14. Brand RE et al.:Advances in counselling and surveillance of patients at risk for pancreatic cancer. Gut 2007; 56: 1460-9.
15. Greer JB, Whitcomb DC, Brand RE: Genetic predisposition to pancreatic cancer: a brief review. Am. J. Gastroenterol 2007; 102: 2564-9.
16. Pancreatic Section of the British Society of Gastroenterology, Pancreatic Society of Great Britain and Ireland, Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland, Royal College of Pathologists, Special Interest Group for Gastro-Intestinal Radiology: Guidelines for the managment of patients with pancreatic cancer periampullary and ampullary carcinomas. Gut 2005; 54(Suppl V): v1-v16.
17. Bakkevold KE, Arnesjo B, Kambestad B: Carcinoma of the pancreas and papilla of Vater: presenting symptoms, signs and diagnosis related to stage and tumour site. A prospective multicentre trial in 472 patients. Norvegian Pancreatic Trial. Scand. J. Gastroenterol. 1992; 27: 317-325.
18. Barkin JS, Goldstein JA: Diagnostic approach to pancreatic cancer. Gastroenterology Clin. North Am. 1999; 28: 709-722.
19. Ding X, Flaut PR Permet J, Adrian TE: Pancreatic cancer Wells selectively stimulate inlet Wells to secrete amylin. Gastroenterology 1998; 114: 130-8.
20. Permet J et al.: Islet amyloid polypeptide in patients with pancreatic cancer and diabetes. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 313-318.
21. Hawes RH et al.: A multidisciplinary approach to the diagnosis and managment of pancreatic cancer. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 17-31.
22. Birk D et al.: Small carcinoma of the pancreas. Factors of prognostic relevance. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 1998; 5: 450-4.
23. Hess V et al.: CA 19-9 tumour-marker response to chemotherapy in patients with advanced pancreatic cancer enrolled in a randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2008; 9: 132-8.
24. Minniti S et al.: Sonography versus helical CT in identification and staging of pancreatic ductal adenocarcinoma. J. Clin. Ultrasound. 2003; 31: 175-82.
25. Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP: Biology and managment of pancreatic cancer. Gut 2007; 56: 1134-1152.
26. Catalano C et al.: Pancreatic carcinoma: the role of high-resolution multislice spiral CT in the diagnosis and assessment of resectability. Eur. Radiol. 2003; 13: 149-56.
27. Phoa SS et al.: Value of CT criteria in predicting survival in patients with potentially resectable pancreatic head carcinoma. J. Surg. Oncol. 2005; 91: 33-40.
28. Megibow AJ et al.: Pancreatic adenocarcinoma: CT versus MR imaging in the evaluation of resectability – report of the Radiology Diagnostic Oncology Group. Radiology 1995; 195: 327-32.
29. Hanninen EL et al.: Prospective evaluation of pancreatic tumours: accuracy of MR imaging with MR cholaniopancreatography and MR angiography. Radiology 2002: 224: 34-41.
30. DeWittJ et al.: Comparison of endoscopic ultrasound and computed tomography for preoperative evaluation of pancreatic cancer: a systemic review. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4: 717-25.
31. Sewnath ME et al.: A meta-analysis on the efficacy of preoperative biliary drainage for tumours causing obstructive jaundice. Ann. Surg. 2002; 236: 17-27.
32. Mossa AR, Gamagami RA: Diagnosis and staging of pancreatic neoplasms. Surg. Clin. North Am. 1995; 75: 871-890.
33. Kosugi C, Furuse J, Ishii H: Needle tract implantation of hepatocellular carcinoma and pancreatic carcinoma after ultrasound-guided percutaneous puncture: clinical and pathologic characteristics and the treatment of needle tract implantation. World J. Surg. 2004; 28: 29-32.
34. Warshaw AL, Fernandez-del Castillo: Pancreatic carcinoma. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 455-465.
35. Carpelan-Holmstrom M et al.: Does anyone survive pancreatic ductal adenocarcinoma. A nationwide study re-evaluating the data of the Finnish Cancer Registry. Gut 2005; 54: 385-7.
36. Michelassi F et al.: Experience with 647 consecutive tumours of the duodenum, ampulla, head of the pancreas and distal common bile duct. Ann. Surg. 1989; 210: 544-554.
37. Seler C et al.: Randomized prospective trial on pylorus preserving versus classic duodenopancreatectomy (whipple): long- term results. Br. J. Surg. 2005; 92: 547-56.
38. Lin PW, Lin YJ: Prospective randomized comparison between pylorus-preserving and standard pancreatoduodenectomy. Br. J. Surg. 1999; 86: 603-607.
39. Farnell MB, Pearsons RK, Sarr MGP: for the Pancreas cancer Working Group. A prospective randomized trial comparing standard pancreatoduodenectomy with pancreatoduodenectomy with extended lymphadenectomy in respectable pancreatic head adenocarcinoma. Surgery 2005; 138: 618-28.
40. Winter JM et al.: Pancreatoduodenectomies for pancreatic cancer: a single-institution experience. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10: 1199-1211.
41. Connor S et al.: Meta-analysis of the value of somatostatin and its analogues in reducing complications associated with pancreatic surgery. Br. J. Surg. 2005; 92: 1059-67.
42. Neoptolemos JP et al.: For the UK Pancreatic Cancer Group. Low mortality following resection for pancreatic and ampullary tumours in 1026 patients: UK survey of specialist pancreatic units. Br. J. Surg. 1997; 84: 1370-6.
43. Sperti C et al:. Survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Br. J. Surg. 1996; 83: 625-31.
44. Wanebo HJ et al.: Preoperative chemotherapy, radiotherpay and surgical resection of locally advanced pancreatic cancer. Arch. Surg. 2000; 135: 81-87.
45. Brunner TB et al.: Primary resection versus neoadjuvant chemoradiation followed by resection for locally resectable or potentially resectable pancreatic carcinoma without distant metastasis. A multi-centre prospectively randomized phase II-study of the Interdisciplinary Working Group Gastrointestinal Tumours. BMC Cancer 2007; 7: 41.
46. Neoptolems JP et al.: A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1200-10.
47. Stocken DD et al.: Meta-analysis of randomized adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br. J. Cancer 2005; 92: 1372-1381.
48. Oettle H et al.: Adjuvant chemotherapy with gemcytabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267-77.
49. Smeenk Hg et al.: Long-term survival and metastatic pattern of pancreatic and periampullary cancer after adjuvant chemoradiation or observation: long-term results of EORTC trial 40891. Ann. Surg. 2007; 246: 734-40.
50. Gastrointestinal Tumor Study Group: Further evidence of effective adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer. Cancer 1987; 59: 2006-10.
51. Regine WF et al.: Florouracil versus gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized study. JAMA 2008; 299: 1019-26.
52. Boeck S, Ankerst DP, Heinemann V: The role of adjuvant chemotherapy for patients with resected pancreatic cancer: systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Oncology 2007; 72: 314-21.
53. Sultana A et al.: Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 2607-2615.
54. Burris HA et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 2403-13.
55. Sultana A et al.: Gemcitabine based combination chemotherapy in advanced pancreatic cancer-indirect comparison. BMC Cancer 2008; 8: 192.
56. Sultana A et al.: Systematic review, including meta-analyses, on the management of locally advanced pancreatic cancer using radiation/combined modality therapy. Br. J. Cancer 2007; 96; 1183-1190.
57. Vulfovich M:Novel advances in pancreatic cancer treatment. Expert. Rev. Anticancer Ther. 2008; 8: 993-1002.
58. Moore MJ et al.: Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 1960-6.
59. Wong GY et al.: Effect of neurolytic coeliac plexus block on pain relief, quality of life and survival In patients with unresectable pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1092-9.
60. Sohn TA et al.: Surgicla palliation of unresectable periampullary adenocarcinoma in the 1990s.J. Am. Coll. Surg. 1999; 188: 658-66.
61. Bruno MJ et al.: Placebo controlled trial of enteric coated pancreatin microsphere treatment in patients with unresectable cancer of the pancreatic head region. Gut 1998; 42: 92-6.
otrzymano: 2008-12-03
zaakceptowano do druku: 2009-01-07

Adres do korespondencji:
*Agnieszka Rogowska Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii w Centrum Onkologii – Instytut im. M.Skłodowskiej-Curie
ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
tel.: (0-22) 546-24-31
e-mail: arogowska@wp.pl

Postępy Nauk Medycznych 2/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych