© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2014, s. 292-297
*Jan Styczyński
Leczenie zakażeń u dzieci ze schorzeniami onkohematologicznymi
Therapy of infections in children in oncohematology setting
Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Mariusz Wysocki
Szpital Uniwersytecki nr 1 im. Jurasza, Bydgoszcz
Dyrektor Szpitala: mgr Jacek Kryś
Streszczenie
Postęp w terapii w onkologii dziecięcej jest związany z postępem terapii wspomagającej. Jednym z najważniejszych elementów terapii wspomagającej jest profilaktyka i leczenie zakażeń. Powikłania infekcyjne są jednym z głównych czynników wpływających na śmiertelność po chemioterapii i transplantacjach komórek krwiotwórczych. Najczęstszymi drobnoustrojami wpływającymi na niepowodzenia terapii przeciwnowotworowej są zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) i grzyby pleśniowe. Wirusy, które powodują zakażenia w środowisku onkohematologicznym, mogą być sklasyfikowane jako typowo latentne lub epizodyczne. W przypadku chorób powodowanych przez wirusy latentne należy stosować badanie skriningowe w kierunku reaktywacji i wdrożenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego. W przypadku zakażeń wirusami epizodycznymi należy stosować profilaktykę ekspozycji oraz szczepienie, jeśli jest dostępne. W zakażeniach CMV stosuje się leczenie profilaktyczne, leczenie wyprzedzające oraz celowane leczenie objawowej choroby CMV. W strategii diagnostyczno-terapeutycznej inwazyjnych zakażeń grzybiczych stosuje się leczenie profilaktyczne, leczenie empiryczne, leczenie wyprzedzające i leczenie celowane. Profilaktyka przeciwgrzybicza to podawanie leków przeciwgrzybiczych u pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka. Terapia empiryczna to podawanie leków przeciwgrzybiczych u pacjentów z neutropenią z przetrwałą lub nawrotową gorączką, pomimo podaży szerokospektralnych antybiotyków. Leczenie wyprzedzające to podawanie leków przeciwgrzybiczych u pacjentów z neutropenią oraz specyficznym obrazem klinicznym i/lub biologicznymi markerami inwazyjnej choroby grzybiczej. Leczenie celowane to podawanie leków przeciwgrzybiczych u pacjentów z rozpoznaniem potwierdzonym inwazyjnej choroby grzybiczej. W pracy przedstawiono aktualne zasady profilaktyki i terapii zakażeń wirusowych i grzybiczych u dzieci z chorobami onkohematologicznymi w oparciu o rekomendacje ECIL.
Summary
Progress in therapy in pediatric oncohematology setting is related also to supportive therapy. One of the key elements of supportive therapy is prophylaxis and therapy of infections. Infectious complications might significantly contribute to mortality in children undergoing chemotherapy or hematopoietic stem cell transplantations. Cytomegalovirus (CMV) and molds are the agents with the most important adverse influence on anticancer therapy. Viruses affecting oncohematology setting, can be classified as typically latent or episodic. In diseases caused by latent herpesviruses, screening for reactivation with preemptive treatment and application of prophylaxis in seropositive recipients is recommended. In infections caused by episodic viruses such as influenza, protective environment with isolation strategy and vaccinations, where applicable, is required. Strategy against CMV infections include prophylaxis, preemptive therapy and therapy of symptomatic disease. There are four strategies of management of invasive fungal disease: prophylaxis, empirical therapy, preemptive therapy and targeted therapy. Antifungal prophylaxis is defined as administration of antifungal drugs in patients with present risk factors. Empirical therapy is defined as administration of antifungal drugs in patients with neutropenia and persistent or recurrent fever, in spite of administration of wide-spectrum antibiotics. Preemptive antifungal therapy is used in patients with neutropenia and specific clinical symptoms and/or biological markers of invasive fungal disease (IFD). Targeted antifungal therapy is used in patients with proven IFD, confirmed by histologic examination. This review presents current knowledge on prophylaxis and therapy of viral and fungal infections in children in oncohematology settings, based on ECIL guidelines.
Dane epidemiologiczne
Postęp w terapii w onkologii dziecięcej jest związany z postępem terapii wspomagającej. Jednym z najważniejszych elementów terapii wspomagającej jest profilaktyka i leczenie zakażeń. Zarówno chemioterapia, jak i przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych u dzieci są związane z wysokim ryzykiem powikłań infekcyjnych. Dominującymi postaciami klinicznymi są zakażenia krwiopochodne oraz infekcje układu oddechowego, w tym inwazyjne zakażenia grzybicze (ang. invasive fungal infection – IFI). Częstość tych zakażeń jest porównywalna u pacjentów poddawanych chemioterapii oraz poddawanych transplantacji komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplantation – HSCT). Bakteriemie występują odpowiednio u 20 i 27% pacjentów, a zapalenia płuc odpowiednio u ponad 29 i 27% pacjentów (1). Częstość inwazyjnych zakażeń grzybiczych waha się w granicach 5% w obydwu grupach pacjentów, chociaż wydaje się, że w ostatnich latach wyraźnie się zwiększa (1-3). Częstym powikłaniem infekcyjnym u pacjentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych są reaktywacje i zakażenia wirusami z rodziny Herpes: częstość reaktywacji CMV wynosi ponad 30%, a choroby CMV ponad 10%. Z kolei podczas konwencjonalnej chemioterapii reaktywacje CMV są marginalnym zjawiskiem (4).
Czynniki ryzyka zakażeń
Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby infekcyjnej jest zależne od trzech głównych czynników: patogenu, pacjenta i środowiska, w którym się znajduje. U pacjentów z nowotworami hematologicznymi, czynnikami sprzyjającymi występowaniu zakażeń są: choroba nowotworowa, leczenie cytostatykami, inwazyjne procedury, cewniki centralne, długotrwała hospitalizacja, długotrwałe leczenie, radioterapia, terapia immunosupresyjna. Czynniki te sprzyjają występowaniu zakażeń oportunistycznych, nietypowych objawów zakażenia i szybkiemu uogólnianiu zakażenia. Ewentualne opóźnienie rozpoznania i opóźnienie leczenia skutkuje wzrostem ryzyka śmiertelności.
Wpływ infekcji na wyniki leczenia allo-HSCT
Powikłania infekcyjne są jednym z głównych czynników wpływających na śmiertelność po chemioterapii i allo-HSCT. Analiza autopsyjna pacjentów po transplantacjach pokazuje, że infekcje są przyczyną 55% zgonów po allo-HSCT oraz 18% po auto-HSCT (5). W analizie wielowariantowej czynnikiem wpływającym istotnie na śmiertelność po allo-HSCT okazało się zakażenie CMV (6) i IFI (7) (tab. 1). Natomiast zakażenia bakteryjne miały istotny wpływ na śmiertelność w analizie jednowariantowej, lecz nie w analizie wielowariantowej (7).
Tabela 1. Czynniki wpływające na śmiertelność w onkohematologii.
| Grupa pacjentów | Czynniki | Liczba pacjentów | Piśmiennictwo |
| Allo-HSCT | – Reaktywacja CMV
– Ostra GVHD ≥ 2
– Ciężka cGVHD
– MMUD
– TBI | 688 | Bjorklund i wsp. (6) |
| Allo-HSCT | – Reaktywacja CMV
– IFI
– Ostra GVHD ≥ 2 | 580 | Martino i wsp. (7) |
| Choroby onkohematologiczne (OIOM) | – Zapalenie płuc bakteryjne
– Zapalenie płuc CMV
– Inwazyjna aspergiloza płucna
– Posocznica | 41 | Yang i wsp. (8) |
| Allo-HSCT (OIOM) | – Zakażenie grzybicze
– Wczesna niewydolność narządowa
– Niewydolność narządów
– Reaktywacja CMV | 146 | Agarwal i wsp. (9) |
Głównymi przyczynami zgonów pacjentów onkohematologicznych w OIOM były: zapalenie płuc bakteryjne, zapalenie płuc o etiologii CMV, inwazyjna aspergiloza płucna i posocznica (8). Natomiast czynnikami niekorzystnie wpływającymi na przeżycie pacjentów po allo-HSCT w OIOM były: zakażenie grzybicze, wczesna niewydolność narządowa, niewydolność narządów i reaktywacja CMV (9).
Zakażenia wirusowe
Wirusy, które powodują zakażenia w środowisku hematoonkologicznym, mogą być sklasyfikowane jako typowo latentne lub epizodyczne (tab. 2) (10). Do ekspozycji wirusa latentnego dochodzi w wyniku jego reaktywacji (często po HSCT, rzadziej u pacjentów w trakcie chemioterapii), natomiast do zakażeń wirusami epizodycznymi dochodzi po ekspozycji, zazwyczaj w trakcie zakażeń o charakterze endemii. Różnice w patogenezie zakażeń wirusowych mają bezpośrednie przełożenie na wybór rodzaju strategii profilaktycznej.
Tabela 2. Częstość występowania wirusów w populacji.
| Zakażenia latentne | Zakażenia epizodyczne |
| Wirus |
Odsetek osóbseropozytywnych | Wirus |
Odsetek osóbzakażonychw trakcie endemii |
| HSV1/2 | 50-90% | RSV | 5-15% |
| VZV | 90% | Parainfluenza | 5-10% |
| CMV | 45-90% | Influenza | 5% |
| HHV-6 | 90% | Adenowirus | 5% |
| EBV | 90% | Rinowirus | 5% |
| BKV | 90% | Odra | 1% |
W przypadku chorób powodowanych przez wirusy latentne z rodziny Herpes (takich jak CMV, HHV-6, VZV) należy stosować badanie skriningowe w kierunku reaktywacji i wdrożenie odpowiedniego leczenia wyprzedzającego oraz zastosowanie profilaktyki u biorców (pacjentów) serododatnich (tab. 3). W przypadku zakażeń wirusami epizodycznymi należy stosować profilaktykę ekspozycji oraz szczepienie, jeśli jest dostępne, np. przeciwko grypie (10).
Tabela 3. Strategie diagnostyczno-terapeutyczne w zakażeniu CMV.
| Rozpoznanie | Strategia terapeutyczna |
| CMV-DNA nieobecne | Profilaktyka |
| CMV-DNA-emia | Terapia wyprzedzająca |
| Objawowa choroba CMV | Terapia CMV |
Ryzyko infekcji u pacjentów leczonych z powodu chorób hematoonkologicznych można zmniejszyć, stosując efektywną profilaktykę. Ryzyko zgonu jest wyższe w przypadku IgG+ u biorcy (zwłaszcza u pacjentów URD/TCD). W celu protekcji przed zakażeniem wirusowym konieczna jest też rekonstytucja komórek o fenotypie CD4+/CD8+.
Analizy wielowariantowe ryzyka zgonu po allo-HSCT (6-9) we wszystkich badanych grupach wykazały, że reaktywacja/choroba CMV jest jednym z najpoważniejszych zakażeń u pacjentów po allo-HSCT. Lekami stosowanymi w pierwszej linii terapii są gancyklowir lub jego pochodne. Ich wadą jest jednak supresja szpiku doprowadzająca do wtórnej niewydolności przeszczepu (szpiku). Duże nadzieje wiązano z nowym lekiem o nazwie maribavir, który hamuje wirusowe UL97. Jego zaletą jest mała toksyczność. Niestety, badanie RCT z zastosowaniem tego leku w profilaktyce zakażeń CMV u pacjentów po allo-HSCT nie powiodło się, prawdopodobnie z powodu zbyt małej dawki i krótkiego czasu, jakie zastosowano w badaniach randomizowanych (11). W związku z tym w praktyce lek ten jest nieosiągalny. Jednak maribavir stosowany w wyższych dawkach wykazywał dobrą skuteczność (12).
Infekcje wirusowe ośrodkowego układu nerwowego po allo-HSCT
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Orasch C, Weisser M, Mertz D et al.: Comparison of infectious complications during induction/consolidation chemotherapy versus allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 521-526.
2. Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ et al.: Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 2010; 50: 1091-1100.
3. Herbrecht R, Bories P, Moulin JC et al.: Risk stratification for invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Ann N Y Acad Sci 2012; 1272: 23-30.
4. Pinana JL, Martino R, Barba P et al.: Cytomegalovirus infection and disease after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation: single-centre experience. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 534-542.
5. Sinko J, Csomor J, Barta A et al.: Infection-related deaths in the haematopoietic stem cell transplant setting. Bone Marrow Transplant 2012; 47 (suppl. 1): abstract 472.
6. Bjorklund A, Aschan J, Labopin M et al.: Risk factors for fatal infectious complications developing late after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2007; 40: 1055-1062.
7. Martino R, Kerguelen A, Valcarcel D et al.: Reduction of infection-related mortality after allogeneic PBSCT from HLA-identical siblings: longitudinal analysis from 1994 to 2008 at a single institution. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 690-701.
8. Yang TM, Wang PN, Kao KC et al.: Outcome of hematopoietic stem cell recipients who were mechanically ventilated and admitted to intensive care units. J Formos Med Assoc 2007; 106: 295-301.
9. Agarwal S, O’Donoghue S, Gowardman J et al.: Intensive care unit experience of haemopoietic stem cell transplant patients. Intern Med J 2012; 42: 748-754.
10. Marr KA: Delayed opportunistic infections in hematopoietic stem cell transplantation patients: a surmountable challenge. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 265-270.
11. Marty FM, Ljungman P, Papanicolaou GA et al.: Maribavir prophylaxis for prevention of cytomegalovirus disease in recipients of allogeneic stem-cell transplants: a phase 3, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Infect Dis 2011; 11: 284-292.
12. Avery RK, Marty FM, Strasfeld L et al.: Oral maribavir for treatment of refractory or resistant cytomegalovirus infections in transplant recipients. Transpl Infect Dis 2010; 12: 489-496.
13. Liu Q, Wu M, Huang F et al.: Herpesvirus-associated central nervous system diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2012; 120(21): abstract 4139.
14. Bochud PY, Chien JW, Marr KA et al.: Toll-like receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell transplantation. N Engl J Med 2008; 359: 1766-1777.
15. Bochud PY, Calandra T: A new step toward individualized antifungal prevention in hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2009; 49: 733-735.
16. Marchetti O, Lamoth F, Mikulska M et al.: ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases in leukemic patients and hematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 846-854.
17. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B et al.: Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002; 34: 7-14.
18. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al.: Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46: 1813-1821.
19. Styczyński J: Diagnostyka i leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dzieci: rekomendacje pediatrycznej grupy ECIL4. Zakażenia 2012; 12: 73-82.
20. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R et al.: European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3 – 2009 update. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 709-718.
21. Garey KW, Rege M, Pai MP et al.: Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006; 43: 25-31.
