Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 1/2009 » Molekularne i komórkowe parametry w gruźlicy

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

*Magdalena Druszczyńska, Dominik Strapagiel, Wiesława Rudnicka

Molekularne i komórkowe parametry w gruźlicy

Molecular and cellular parameters in tuberculosis

Zakład Immunologii Komórkowej, Katedra Immunologii i Biologii Infekcyjnej, Uniwersytet Łódzki
Kierownik Katedry: prof. dr hab Wiesława Rudnicka

Streszczenie
Background: One third of the human population is infected with Mycobacterium. tuberculosis, but only 5-10% of the infected subjects develop active disease. The host genetic background that determines macrophage and T-lymphocyte immune responses is considered as one of the causes of the diversified course of M. tuberculosis infection. It is possible that the different activity of macrophages, becoming apparent during mycobacterial infection, can be a factor that determines susceptibility/resistance of humans to tuberculosis.
Aim: The aim of the study was to estimate a potential role of the polymorphisms of genes cd14, tlr2, tlr4, mbl-2 and slc11a1, encoding products important for macrophage functions, in susceptibility/resistance of humans to tuberculosis. Considering the importance of TNF-α and IL-12 in the cellular immunity to mycobacteria the in vitro production of that cytokines by PBML stimulated with alive BCG bacilli was estimated.
Material and methods: A group of 283 volunteers, including 147 patients with tuberculosis and 136 healthy volunteers with no tuberculosis history was included into the study. The polymorphism of examined genes was determined using PCR or PCR-RFLP techniques. Serum sCD14 and MBL concentrations as well as levels of TNF-α and IL-12 produced by macrophages were tested by ELISA.
Results: There was no association between the polymorphism of examined genes and IL-12 and TNF-α secretion by BCG-stimulated macrophages from patients with tuberculosis and healthy controls. BCG-stimulated TNF-α and IL-12 production was found to be significantly decreased in patients with tuberculosis compared with healthy controls.
Conclusions: Decreased TNF-α and IL-12 production by macrophages may promote the development of mycobacteria and play an important role in the development of active tuberculosis.

Słowa kluczowe: tuberculosis, macrophages, CD14, TLR, MBL, SLC11A1.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Intensywna terapia stanu astmatycznego

Testy spiroergometryczne w praktyce klinicznej

Rodzinne uwarunkowania funkcjonowania społecznego dzieci z astmą oskrzelową

Wstęp

Gruźlica stanowi wciąż olbrzymi problem biomedyczny na świecie. Szacuje się, że blisko 1/3 populacji przeszła zakażenie prątkami Mycobacterium. Każdego roku notuje się 7-10 milionów nowych zachorowań i 2 miliony zgonów spowodowanych tą chorobą. Poważnym problemem stojącym przed klinicystami jest szybko wzrastająca częstość izolowania prątków opornych na leki przeciwgruźlicze oraz notowana coraz częściej koinfekcja z HIV (1).

Wieloletnie badania epidemiologiczne wskazują, że na gruźlicę zapada nie więcej niż 10% osób, które uległy zakażeniu prątkami gruźlicy. Za przyczynę zróżnicowanego przebiegu zakażenia prątkami gruźlicy uznaje się podłoże genetyczne gospodarza warunkujące odpowiedź immunologiczną makrofagów oraz limfocytów T na antygeny tych bakterii (2).

Prątki przedostające się w kroplach aerozolu do dystalnych części układu oddechowego ulegają fagocytozie przez makrofagi alweolarne (3). Wiązanie bakterii i ich pochłanianie odbywa się przy współudziale receptorów PRR (pattern recognition receptors) rozpoznających wzorce strukturalne patogenów, takich jak cząsteczki Toll-like, CD14 czy receptory mannozowe (4, 5, 6, 7). Pobudzenie makrofagów przez związanie ligandów przez receptory prowadzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych, w tym czynnika NFkb, nieodzownych dla pobudzenia produkcji cytokin i ekspresji cząsteczek kostymulujących. Odpowiadając na sygnały bakteryjne makrofagi uwalniają IL-12 promującą rozwój limfocytów Th1 i aktywującą komórki T i NK do produkcji IFN-γ, który nasila aktywność prątkobójczą makrofagów. Komórki makrofagowe wydzielają również monokiny zapalne (TNF-α, IL-1) angażujące w reakcję limfocyty o różnej swoistości antygenowej, jak i inne komórki zapalne (8, 9).

Cel

Doceniając kluczową rolę makrofagów w przebiegu zakażeń mykobakteriami i towarzyszących im reakcjach odpornościowych, uzasadnione jest pytanie, czy zróżnicowana aktywność tych komórek ujawniająca się podczas zakażenia prątkami gruźlicy może pozostawać w związku ze zróżnicowanym przebiegiem takich zakażeń. Odpowiedzi na takie pytanie można szukać badając polimorfizm genów, których produkty są istotne dla przebiegu interakcji makrofagów z mykobakteriami – CD14, TLR2, TLR4, MBL oraz badając aktywność makrofagów in vitro, ocenianą na podstawie produkcji IL-12 i TNF-α w hodowlach zakażanych prątkami BCG.

Materiał i metody

Badaniami objęto grupę 283 ochotników, w tym 147 pacjentów z aktywną gruźlicą płuc, potwierdzoną w badaniu mikroskopowym plwociny i metodą hodowli, oraz 136 wiekowo dobranych ochotników z grupy kontrolnej, którzy nigdy nie chorowali na gruźlicę, do której zaliczono 68 osób zdrowych w momencie prowadzenia badań oraz 68 osób z różnymi chorobami płuc, z wykluczeniem obecnej lub przebytej gruźlicy. Od wszystkich ochotników pobierano próbki krwi w celu izolacji genomowego DNA, uzyskania surowicy oraz przygotowania frakcji komórek jednojądrzastych (PBML). Zróżnicowanie genów kodujących cząsteczki CD14 oraz SLC11A1 określano wykorzystując reakcję łańcuchowej polimerazy. Polimorfizm genów tlr2, tlr4oraz mbl oceniano techniką PCR-RFLP. Zawartość rozpuszczalnej formy CD14 (sCD14) oraz MBL w surowicy, a także poziom cytokin (TNF-α, IL-12) wydzielanych przez stymulowane antygenami prątków BCG makrofagi oceniano immunoenzymatycznie.

Wyniki

Uzyskane wyniki nie wykazały związku pomiędzy występowaniem polimorfizmu genów tlr2 (R677W, R753Q) tlr4 (D299G, T399I), oraz slc11a1 (INT-4) i zwiększonym ryzykiem zachorowania na gruźlicę (tab. 1, 2). Badania dotyczące genów cd14 (-159 C/T) i mbl-2 (kodony 52, 54, 57) również nie wykazały znamiennej roli tych polimorfizmów w patogenezie gruźlicy w badanej kaukaskiej populacji Polaków (tab. 3).

Tabela 1. Polimorfizm genów tlr2 i tlr4 u osób z grupy kontrolnej i pacjentów z gruźlicą.

	tlr2 R753Q liczba osób (%)			tlr4 D299G liczba osób (%)			tlr4 D299G liczba osób (%)
	R/R	R/Q	Q/Q	D/D	D/G	G/G	T/T	T/I	I/I
Grupa kontrolna	119 (89%)	14 (11%)	0	119 (89%)	14 (11%)	0	119 (89%)	14 (11%)	0
Pacjenci z gruźlicą	132 (90%)	15 (10%)	0	131 (89%)	16 (11%)	0	132 (90%)	15 (10%)	0
OR (95%CI)	1,035 (0,48-2,23)	0,966 (0,45-2,08)	-	0,963 (0,45-2,06)	1,038 (0,49-2,22)	-	1,035 (0,48-2,06)	0,966 (0,45-2,08)	-
p	p>0,05	p>0,05	-	p>0,05	p>0,05	-	p>0,05	p>0,05	-

Tabela 2. Polimorfizm genów slc11a1 u osób z grupy kontrolnej i pacjentów z gruźlicą.

	slc11a1
	G/G	G/C	C/C
Grupa kontrolna	79 (60%)	47 (36%)	5 (4%)
Pacjenci z gruźlicą	85 (58%)	54 (37%)	8 (5%)
OR (95%CI)	0,902 (0,56-1,46)	1,037 (0,64-1,69)	1,450 (0,46-4,55)
p	p>0,05	p>0,05	p>0,05

Tabela 3. Polimorfizm genów cd14 i mbl-2 u osób z grupy kontrolnej i pacjentów z gruźlicą.

	cd14 liczba osób (%)			mbl-2 liczba osób (%)
	CC	CT	TT	A	B	C	D
Grupa kontrolna	44 (33%)	64 (47%)	27 (20%)	69 (57%)	36 (30%)	2 (2%)	13 (11%)
Pacjenci z gruźlicą	58 (39%)	66 (45%)	23 (16%)	93 (63%)	31 (21%)	3 (2%)	20 (14%)
OR (95%CI)	1,348 (0,83-2,2)	0,904 (0,57-1,44)	0,742 (0,4-1,37)	1,273 (0,78-2,08)	0,624 (0,36-1,09)	1,229 (0,2-7,48)	1,296 (0,62-2,73)
p	p>0,05	p>0,05	p>0,05	p>0,05	p>0,05	p>0,05	p>0,05

W badaniach stwierdzono znamiennie podwyższoną zawartość rozpuszczalnej formy CD14 (sCD14) w surowicach pacjentów z gruźlicą (2781 ± 1214 ng/ml) w porównaniu do poziomu tej cząsteczki w surowicach osób z grupy kontrolnej (1578 ± 416 ng/ml).

Prowadzone badania wykazały zależność pomiędzy polimorfizmem tego genu i stężeniem MBL w surowicy. Mutacje w kodonach 52, 54 i 57 mbl-2powodowały znamienne obniżenie stężenia surowiczej MBL.U chorych na gruźlicę, z każdym wariantem allelicznym genu mbl-2stwierdzono statystycznie istotny wzrost poziomu MBL (średnio 1211 ± 1394 ng/ml) w porównaniu do poziomu lektyny w surowicach grupy kontrolnej (572 ± 743ng/ml).

Pomimo dużego zróżnicowania osobniczego w badaniach zaobserwowano znamiennie zredukowaną zdolność produkowania TNF-α i IL-12 w odpowiedzi na prątki BCG przez PBML pacjentów z gruźlicą (tab. 4). Średnie stężenie tych cytokin wykrywane w stymulowanych BCG hodowlach komórek wynosiło 690 ± 644 pg/ml dla TNF-α oraz 1,92 ± 2,3 pg/ml dla IL-12. Upośledzenie to pozostawało niezależne od polimorfizmu genów cd14, mbl-2, tlr2, tlr4 i scl11a1oraz zawartości sCD14 i MBL w surowicy. Dla porównania średni poziom TNF-α oraz IL-12 produkowany przez PBML osób zdrowych, bez infekcji w trakcie prowadzenia badań wynosił odpowiednio 2405 ± 2200 pg/ml oraz 5,5 ± 1,2 pg/ml. Zawartość TNF-α oraz IL-12 w pobudzanych BCG hodowlach ochotników z innymi niż gruźlica chorobami płuc znacznie różniła się od podanego wyżej stężenia cytokin produkowanych przez komórki osób zdrowych, bez infekcji w czasie badania, odpowiednio 686 ± 750 pg/ml dla TNF-α oraz 9 ± 11 pg/ml dla IL-12, co zasugerowało odrębną analizę aktywności sekrecyjnej makrofagów tych dwóch populacji osób z grupy kontrolnej.

Dyskusja

Wyniki licznych badań populacyjnych oraz doświadczalnych, prowadzonych na modelach zwierzęcych wskazują, iż prawdopodobnie liczne geny mają znaczenie w podatności/odporności na gruźlicę. Ważną rolę w tym procesie mogą odgrywać takie geny, których produkty regulują interakcje pomiędzy Mycobacterium tuberculosis, a komórkami układu immunologicznego, w tym z makrofagami. Produkty genów cd14, mbl-2,tlr2, tlr4 i slc11a1 regulują funkcje makrofagów, które wydzielając IL-12 oraz TNF-α, stanowią istotne ogniwo pomiędzy mechanizmami komórkowej odporności wrodzonej i nabytej na zakażenia wywoływane przez prątki gruźlicy.

Uzyskane wyniki nie wykazały związku pomiędzy występowaniem polimorfizmu genów cd14, tlr2, tlr4, slc11a1, mbl-2 i zwiększonym ryzykiem zachorowania na gruźlicę w badanej kaukaskiej populacji Polaków. W literaturze istnieją sprzeczne dane na temat roli polimorfizmu badanych przez nas genów w podatności ludzi na gruźlicę. Związek pomiędzy podatnością na gruźlicę a polimorfizmem INT-4 slc11a1stwierdzono w badaniach kanadyjskich aborygenów, mieszkańców Gambii oraz pewnej populacji Brazylii, natomiast prace prowadzone w Danii nie wykazały zależności pomiędzy mutacją tego genu, a zachorowaniem na gruźlicę (10, 11, 12, 13). W badaniach prowadzonych wśród mieszkańców Turcji, wykazano częstsze występowanie mutacji tlr2R753Q wśród pacjentów z gruźlicą, zaś w populacji koreańskiej nie obserwowano związku pomiędzy podatnością na mykobakteriozy i polimorfizmem tlr2 w pozycjach 677 i 753 (14, 15). Tak różne wyniki oceny roli polimorfizmu genu slc11a1, mbl-2 czy tlr2 w podatności na gruźlicę można tłumaczyć osobniczym zróżnicowaniem podatności populacji na chorobotwórcze działanie prątków. Różnice dotyczące znaczenia danej mutacji mogą wynikać z odmiennego narażenia na kontakt z Mycobacterium tuberculosis, czy też wirulencji lokalnie występujących szczepów prątków. Warto wspomnieć, że wśród osób objętych badaniami, zarówno w grupie pacjentów z gruźlicą, jak i w grupie kontrolnej, nie wykazano występowania mutacji R677W genu tlr2, co pozostaje w zgodzie z wynikami uzyskiwanymi przez innych badaczy, bowiem mutacja ta występuje w populacjach krajów Azji i Afryki, a nie jest raczej spotykana u osób z rasy białej (16, 17). Równie sprzeczne informacje dotyczą znaczenia polimorfizmów genu mbl-2w zachorowalności na gruźlicę. Wyniki badań prowadzonych w Indiach wykazały wyższy odsetek nosicieli wariantów B, C i D mbl-2wśród pacjentów z gruźlicą w porównaniu do osób zdrowych, podczas gdy warianty te korelowane były z odpornością na gruźlicę wśród mieszkańców Afryki Zachodniej lub, tak jak w krajach Afryki Wschodniej, stwierdzano brak związku między mutacjami mbl-2a gruźlicą (18, 19, 20). Oceniając zróżnicowanie genu mbl-2w kodonach 52, 54 i 57 potwierdzono wcześniejsze doniesienia, że mutacje w tym genie powodują drastyczne obniżenie stężenia lektyny MBL w surowicy (21, 22). Jednak znamienny wzrost surowiczego poziomu MBL obserwowano u chorych na gruźlicę z każdym z wariantów allelicznych mbl-2.Można sugerować istotne znaczenie podwyższonego poziomu MBL w odpowiedzi immunologicznej na prątki gruźlicy, bowiem lektyna ta nasila produkcję chemokin, IL-8 i RANTES, ale redukuje produkcję TNF-α. Rozpatrując makrofagi, jako niszę życiową prątków gruźlicy można sądzić, że podwyższony poziom MBL w surowicy chorych z aktywną gruźlicą płuc jest korzystny dla bakterii, bowiem MBL, przynajmniej teoretycznie, może ułatwiać przenikanie prątków do makrofagów.

Z receptorami TLR2 i TLR4 współdziała cząsteczka CD14, występująca głównie na powierzchni monocytów i makrofagów oraz w formie rozpuszczalnej w surowicy. Baldini i wsp. w 1999 r. wykazali, że mutacja w pozycji -159 genu cd14, polegająca na podstawieniu C/T, może regulować aktywność transkrypcyjną genu cd14, a wraz z nimi procesy odporności wrodzonej i nabytej, jednak wyniki późniejszych prac nie potwierdziły takiej zależności (23). Korelację genotypu cd14ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na gruźlicę wykazano w populacji meksykańskiej, ale brak takiego związku w badaniach kolumbijskich (24, 25). Warto jednak wspomnieć, że prowadząc badania nad wyznacznikami podatności i odporności na chorobotwórcze działanie prątków stwierdzono statystycznie znamienną zależność pomiędzy polimorfizmem genu cd14 i wytwarzaniem nadwrażliwości późnej na tuberkulinę u młodych zdrowych osób poddawanych szczepieniom BCG. Brak występowania takiej zależności w grupie chorych z aktywną gruźlicą płuc może być spowodowany przejściową areaktywnością na tuberkulinę u części pacjentów z gruźlicą, spowodowaną immunosupresorowym działaniem Mycobacterium tuberculosis. Wynik ten sugeruje odmienną rolę receptora CD14 rozpoznającego wzorce molekularne bakterii, w tym lipoarabinomannan i lipoproteinę 19 kDa, w odpowiedzi komórkowej na atenuowane prątki M. bovis BCG i wirulentne M. tuberculosis. Wynik ten zachęca do kontynuacji badań i być może stanowi punkt wyjścia do wyjaśnienia niezadowalającej skuteczności szczepionki BCG.

W badaniach nie stwierdzono zależności pomiędzy polimorfizmem genu cd14 i surowiczym poziomem sCD14. Wykazany w badaniach znamiennie zawyżony poziom rozpuszczalnej formy CD14 w surowicach chorych na gruźlicę jest prawdopodobnie spowodowany aktywacją monocytów i makrofagów przez wirulentne prątki gruźlicy, związany z nasilonym zrzucaniem receptorów CD14 (mCD14) z powierzchni ich komórek (26). Wysoki poziom surowiczego sCD14 może również odzwierciedlać potrzebę usuwania z plazmy chorych na gruźlicę płuc, stymulatorów zapalenia, takich jak lipoarabinomannan ściany komórkowej prątków.Z drugiej strony, tak wyraźnie podwyższony poziom sCD14 w surowicy chorych z aktywną gruźlicą płuc, może być pewnym wskaźnikiem procesu gruźliczego, mogącym zostać wykorzystanym w diagnostyce gruźlicy jako uzupełnienie rutynowych testów.

Biorąc pod uwagę ważną rolę TNF-α i IL-12 odporności przeciwprątkowej oceniono produkcję tej cytokiny przez stymulowane M. bovis BCG leukocyty jednojądrzaste pacjentów z gruźlicą, zdrowych osób, nigdy nie chorujących na gruźlicę, oraz u pacjentów cierpiących na inne niż gruźlica schorzenia płuc, którzy jednak nigdy nie chorowali na gruźlicę. Odrębne rozpatrywanie produkcji cytokin przez stymulowane BCG komórki osób zdrowych w momencie prowadzenia badań oraz osób z chorobami płuc innymi niż gruźlica wynikało z różnic w obniżonej częstości i intensywności produkcji TNF-α i IL-12 przez komórki ochotników z grupy kontrolnej, chorych na inne niż gruźlica schorzenia płuc, co wynikało prawdopodobnie ze stosowanej u nich terapii glikokortykosteroidowej. Jak wskazują dane literaturowe, leki o charakterze steroidowym mogą znacznie osłabiać aktywność monocytów, wpływając również na obniżenie zdolności sekrecji cytokin i chemokin prozapalnych, w tym TNF-α. Słabsza sekrecja TNF-α i IL-12 przez komórki pacjentów z gruźlicą może wskazywać na pewną immunosupresję towarzyszącą zakażeniu prątkami gruźlicy, sprzyjającą długotrwałemu utrzymywaniu się zakażenia. Powszechnie uważa się, że przyczyną ograniczonej reaktywności komórek takich osób może być nadmierna produkcja cytokin o działaniu immunosupresyjnym, takich jak IL-10 (27, 28).

Wnioski

Przeprowadzone badania miały na celu wyjaśnienie związku pomiędzy polimorfizmem badanych genów oraz zdolnością makrofagów pacjentów z gruźlicą i zdrowych osób grupy kontrolnej, do odpowiedzi produkcją IL-12 i TNF-α na antygeny prątków BCG. Nie stwierdzono zależności pomiędzy polimorfizmem badanych genów i produkcją IL-12 oraz TNF-α przez stymulowane BCG PBML pacjentów z gruźlicą i zdrowych osób, lecz wykazano obniżoną zdolność produkowania obu tych cytokin tylko przez pobudzane antygenami BCG komórki pacjentów, ale nie zdrowych ochotników. Takie upośledzenie funkcji komórek może sprzyjać rozwojowi bakterii i mieć istotne znaczenie w rozwoju aktywnej gruźlicy po zakażeniu M. tuberculosis.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Ocena czynności płuc w chorobach układu oddechowego

Atlas chorób płuc

Testy spiroergometryczne w praktyce klinicznej

Piśmiennictwo

1. Hoal van Helden EG et al.: Diversity of in vitro cytokine responses by human macrophages to infection by Mycobacterium tuberculosis strains. Cell Biol. Int. 2001; 25: 83-90. 2. Lykouras D: Human genes in TB infection: their role in immune response. Monaldi Arch. Chest Dis. 2008; 69: 24-31. 3. Salgame P: Host innate and Th1 responses and the bacterial factors that control Mycobacterium tuberculosis infection. Curr. Opin. Immunol. 2005; 17: 374-80. 4. Glickman MS, Jacobs WR Jr.: Microbial pathogenesis of Mycobacterium tuberculosis: dawn of a discipline. Cell 2001; 104: 477-85. 5. Verreck FA et al.: Human IL-23 producing type 1 macrophages promote but IL-10 producing type 2 macrophages subvert immunity to (myco)bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 4560-65. 6. van de Vosse E, Hoeve MA: Ottenhoff TH: Human genetics of intracellular infectious diseases: molecular and cellular immunity against mycobacteria and salmonellae. Lancet Infect. Dis. 2004; 4: 739-49. 7. O´Neill LA: How Toll-like receptors signal: what we know and what we don´t know. Curr. Opin. Immunol. 2006; 18: 3-9. 8. van Crevel R, Ottenhoff TH, van der Meer JW: Innate immunity to Mycobacterium tuberculosis. Clin. Microbial. Rev. 2002; 15; 294-09. 9. Krutzik SR, Modlin RL: The role of Toll-like receptors in combating mycobacteria. Semin. Immunol. 2004; 16: 35-41. 10. Blackwell JM et al.: Immunogenetics of leishmanial and mycobacterial infection: the Belem family study. Philos Trans. R Soc. Lond B Biol. Sci. 1997; 352: 1331-1345. 11. Bellamy R et al.: Variations in the Nramp1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans. N. Engl. J. Med., 1998; 338: 640-644. 12. Soborg C et al.: Natural resistance-associated macrophage protein 1 polymorphisms are associated with microscopy-positive tuberculosis. J. Infect. Dis. 2002; 186: 517-21. 13. Greenwood CMT et al.: Linkage of tuberculosis to chromosome 2q35 loci, including Canadian family. Am. J. Hum. Genet. 200067, 405-416. 14. Ryu YJ et al.: Toll-like receptor 2 polymorphisms and nontuberculous mycobacterial lung disease; Clin. Vaccine Immunol. 2006; 13: 818-19. 15. Ogus AC et al.: The Arg753Gln polymorphism of the human Toll-like receptor 2 gene in tuberculosis disease. Eur. Respir. J. 2004; 23: 219-23. 16. Texereau J et al.: The importance of Toll-like receptor 2 polymorphisms in severe infections; Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 408-15. 17. van der Graaf CA et al.: Candida-specific interferon-gamma deficiency and toll-like receptor polymorphisms in patients with chronic mucocutaneous candidiasis; Neth. J. Med. 2003; 61: 365-69. 18. Bellamy RB, Hill AV: Genetic susceptibility to mycobacteria and other infectious pathogens in humans. Curr. Opin. Immunol. 1998; 10: 483-487. 19. Mombo LE et al.: Mannose-binding lectin alleles in sub-Saharan Africans and relation with susceptibility to infections; Genes Immun. 2003; 4: 362-67. 20. Selvaraj P, Narayanan PR, Reetha AM: Association of functional mutant homozygotes of the mannose binding protein gene with susceptibility to pulmonary tuberculosis in India. Tuber. Lung Dis. 1999; 79: 221-27. 21. Madsen HO et al.: Interplay between promoter and structural gene variants control basal serum level of mannan-binding protein; J. Immunol. 1995; 155: 3013-20. 22. Druszczyńska M et al.: Tuberculosis bacilli still posing a threat. Polymorphism of genes regulating anti-microbial properties of macrophages. Pol. J. Microbiol. 2006; 55: 7-12. 23. Baldini M et al.: A polymorphism in the 5´ flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum immunoglobulin E. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999; 20: 976-83. 24. Rosas-Taraco AG et al.: CD14 C(-159)T polymorphism is a risk factor for development of pulmonary tuberculosis; J. Infect. Dis. 2007; 196: 1698-706. 25. Pacheco E et al.: CD14 gene promoter polymorphism in different clinical forms of tuberculosis. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2004; 40: 207-13. 26. Shutt C: Molecules in focus CD14. Int. J. Biochem. Cell Biol. 1999; 31: 545-49. 27. Joyce DA, Steer JH, Abraham LJ: Glucocorticoid modulation of human monocyte/macrophage function: control of TNF-alpha secretion. Inflamm. Res. 1997; 46: 447-51. 28. Vanham G et al.: Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression/anergy. Tuber. Lung Dis. 1997; 78: 145-58.

otrzymano: 2009-02-25
zaakceptowano do druku: 2009-03-27

Adres do korespondencji:
*Magdalena Druszczyńska
Katedra Immunologii i Biologii Infekcyjnej,Zakład Immunologii Komórkowej, Uniwersytet Łódzki
ul. Banacha 12/16, 90-237 Łódź
tel.: (0-42) 635-44-70
e-mail: majur@biol.uni.lodz.pl

Nowa Medycyna 1/2009
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 1/2009:

- reklama -