Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 2/2009 » Ostre zapalenia ucha środkowego u dzieci
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Nowa Medycyna 2/2009, s. 113-116
*Grażyna Niedzielska

Ostre zapalenia ucha środkowego u dzieci

Acute otitis media in children
Katedra i Klinika Otolaryngologii Dziecięcej, Foniatrii i Audiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, Dziecięcy Szpital Kliniczny im. prof. Antoniego Gębali
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Grażyna Niedzielska
Streszczenie
Acute otitis media (OMA) is an inflammation of the mucous membrane covering all the area of the auris media. It is an infectious disease, caused by viruses and bacteria, and it is usually preceded by an infection of the upper respiratory tract. It is the tuba auditiva that plays the main part in the development of the disease. Through the tuba auditiva the viruses and bacteria go to the auris media. In their journey, the viruses and bacteria settle in the nasopharynx, and the matter of the stomach in the case of reflux disease (which begins to play more and more important role in the pathogenesis of OMA). Some individual factors such as: gender, race, and environmental factors such as: a child attending to a nursery/kindergarten, lack of breast-feeding, and passive smoking are predisposing risk factors for inflammation of the ear. Acute otitis media should be differentiated from otitis media with effusion which does not require an antibiotic therapy, but rather requires a majority of surgical procedures being applied to restore the normal hearing. Although acute otitis media is self-limiting in its nature, it has been evidenced that it prevents from the complications and shortens the duration of the disease. The main pathogen causing acute otitis media is S. pneumonae, which is still sensitive to penicillin, which should be given in greater amounts to children under the age of two. It has been proved that in the population of young children H. influenzae and M. catarrhalis lead to the greater production of beta-lactamase than in the population of older children, hence the need to use antibiotics with the beta-lactamase inhibitors. As a preventive treatment against acute otitis media, the use of a conjugate pneumococcal vaccine is suggested. The genetic research, which sheds light on the presence of the genes predisposing to the development of the inflammation of the ear, gives hope for the viable individual treatment of the disease.
Słowa kluczowe: acute otitis, children.
Zapalenie ostre ucha środkowego jest jedną z najczęstszych chorób wieku dziecięcego i najczęstszym powodem do stosowania antybiotyków w USA. Szczyt zachorowalności obserwuje się w czasie dwóch pierwszych lat życia, a szczególnie pomiędzy szóstym a dwunastym miesiącem życia, natomiast wyraźny spadek zachorowań przypada na okres szkolny. Niemowlęta i małe dzieci są bardziej narażone na rozwój OMA, niż dzieci starsze i osoby dorosłe z powodu anatomicznych cech sprzyjających rozwojowi choroby. Podkreśla się, że krótka trąbka słuchowa o poziomym przebiegu stwarza wysokie ryzyko infekcji przestrzeni ucha środkowego. Czynniki immunologiczne, włączając ograniczoną odpowiedź na antygeny z powodu braku wcześniejszej ekspozycji na powszechnie występujące bakterie i wirusy także predysponują dziecko do epizodów zachorowań na OMA. Badania retrospektywne wykazały, że60-70% dzieci rozwinęło przynajmniej jeden epizod zaplenia ucha w pierwszym roku życia w USA. W Polsce około 65% dzieci poniżej 2. roku życia choruje przynajmniej 1 raz, a 30% więcej niż trzy razy. Co więcej obciążającymi są dane, że nawrotowość zapaleń uszu ma tendencję wzrastającą. Te trendy zasługują na szczególne podkreślenie i wagę dokładnej diagnozy oraz właściwego leczenia. Istotne jest różnicowanie między ostrym zapaleniem ucha, które wymaga antybiotykoterapii od wysiękowego zapalenia, które nie powinno być leczone antybiotykami (5, 14, 15).
Znane są czynniki ryzyka zachorowania na ostre zapalenie ucha, należą do nich: płeć męska, rasa, status socjoekonomiczny, przebywanie w skupiskach dziecięcych, brak karmienia piersią, narażenie na dym tytoniowy. Zapleniu uszu u niemowląt sprzyja pozycja leżąca, skłonność do wymiotów oraz nierozwinięta pneumatyzacja wyrostka sutkowatego. Dodatkowo pewne czynniki pozwalają na przewidywanie infekcji wywołanych przez oporne patogenny, są to: wczesna ekspozycja na antybiotyki, uczęszczanie do żłobka, pora roku oraz wiek pacjenta. Badania Blocka (3) wskazują na wzrost ryzyka rozwoju penicillinoopornychS. pneumoniae po wielokrotnym leczeniu dziecka antybiotykami. Dzieci uczęszczające do żłobka lub przedszkola w porównaniu do wychowywanych w domu doświadczają częściej infekcji górnych dróg oddechowych, mają one przebieg cięższy oraz częściej wymagają hospitalizacji. Dzieci obarczone czynnikami ryzyka powinny być kandydatami do działań profilaktycznych, jakim są szczepienia.
Chociaż patogeneza ostrego zapalenia ucha jest wieloczynnikowa zakłócenie fizjologicznej czynności trąbki słuchowej wydaje się odgrywać kluczową rolę w powstawaniu choroby. Fizjologiczna czynność trąbki słuchowej polega na regulacji ciśnienia z wyrównywaniem ciśnienia w uchu środkowym z ciśnieniem atmosferycznym, zabezpieczeniem przed refluksem wydzieliny z nosogardła i oczyszczaniem ucha środkowego z wydzieliny do nosogardła. Zaburzona funkcja trąbki słuchowej sprzyja gromadzeniu się płynu w uchu środkowym i rozwojowi ostrego stanu zapalnego. Zapalenie ucha środkowego w większości jest poprzedzone wirusową infekcją górnych dróg oddechowych, która powoduje stan zapalany błony śluzowej prowadzący do dysfunkcji trąbki słuchowej i ujemnego ciśnienia w jamie bębenkowej. Infekcja wirusowa doprowadza do uszkodzenia nabłonka wielorzędowego migawkowego i sprzyja zjawisku kolonizacji jamy nosowo-gardłowej przez bakterie. Ponadto powoduje zwiększoną adhezję mikroorganizmów, co prowadzi do dysfunkcji leukocytów wielojądrzastych. Jeżeli funkcja trąbki nie zostanie przywrócona, bakterie będą namnażać się w jamie bębenkowej i rozwinie się OMA. Dodatkowo nieprawidłowości anatomiczne takie jak niedrożność jam nosowych, niewydolność podniebienno-gardłowa, alergia mają wpływ na funkcję trąbki słuchowej i sprzyjają rozwojowi ostrego zapalenia ucha. Organizmy, które kolonizują jamę nosowo-gardłową, mogą być aspirowane do ucha środkowego w przypadku dysfunkcji trąbki słuchowej. Organizmy te w środowisku obrzękniętej błony śluzowej lub płynu w jamie bębenkowej mogą namnażać się i być przyczyną OMA. Rola bakterii w utrzymywaniu się wysięku w jamie bębenkowej nie jest do końca wyjaśniona. Bernstein wykazał, że system immunologiczny błony śluzowej ucha środkowego ma właściwości bakteriobójcze. Powstaje pytanie, czy system immunologiczny jest niewydolny w sytuacji zwiększonej kolonizacji szczepami patogennymi (4, 11, 12).
U podłoża zmian zapalnych ucha środkowego leżą zaburzenia funkcji wentylacyjnej trąbki słuchowej. Przyczyny zaburzeń mogą być: mechaniczne (infekcje, adenoid) lub czynnościowe – w wyniku zwiększonej podatności lub zaburzonych mechanizmów otwarcia. Przyczyną zaburzeń trąbki słuchowej mogą być choroby metaboliczne, zespół Aperta, Zespół Crouzona, rozszczep podniebienia, choroby upośledzjace elastyczność chrząstki trąbki i choroby wywołujące niedomogę mięśni trąbki (Zespół Downa). U dzieci dodatkową trudność w wentylacji jamy bębenkowej stanowi płytka jama nosowo-gardłowa, którą skutecznie może zablokować migdałek gardłowy. Trąbka słuchowa nie tylko zapewnia odpowiednie przewietrzanie, wyrównywanie ciśnień i oczyszczanie jamy bębenkowej, ale jej błona śluzowa stanowi mechaniczna, immunologiczną i biologiczną barierę dla występujących infekcji (4).
Ostre zapalenie ucha to termin opisujący stan zapalny ucha środkowego, któremu towarzyszą takie objawy kliniczne jak ból, dyskomfort, gorączka. Zmiany w uchu środkowym mogą występować bez objawów klinicznych jak to ma miejsce w wysiękowym zapaleniu ucha środkowego. Rozróżninienie tych stanów jest niezwykle istotne, bowiem w ostrym zapaleniu ucha leczenie antybiotykami jest konieczne, podczas gdy w wysiękowym zapaleniu nieskuteczne. Co więcej, te dwa stany mogą przechodzić jeden w drugi; najczęściej wysiękowe zapalenie ucha jest następstwem ostrego zapalenia ucha, jednakże zdarza się, że ostre zapalenie ucha nakłada się na istniejący płyn w jamie bębenkowej w przebiegu wysiękowego zapalenia ucha. Pneumatyczna otoskopia może być wystarczająca dla potwierdzenia płynu w jamie bębenkowej, gdy nie ma żadnych oznak ostrej infekcji. Obecność płynu w jamie bębenkowej potwierdzają nieprawidłowości w obrazie otoskopowym: nieprawidłowy kolor żółty, bursztynowy, lub błękitny, nieprzejrzystość i brak ruchomości błony, pęcherzyki powietrza na powierzchni płynu. Ubytek słuchu jest najważniejszym objawem wysiękowego zapalenia ucha (OME), jednakże u niemowląt i małych dzieci objaw ten pozostaje niezauważalny. Pociąganie, szarpanie ucha przez małe dzieci może wskazywać na ból ucha, który jest objawem OMA. Alergia jest ważnym czynnikiem w patogenezie wysiękowego zapalenia ucha. W chorobach atopowych udowodniono w błonie śluzowej trąbki słuchowej nacieki eozynofilowe i obfite wytwarzanie śluzowej wydzieliny, co pośrednio może wpływać na stan ucha środkowego (10).
W ostatniej dekadzie podkreśla się rolę GER w nawracających zapaleniach ucha środkowego. Wykazano, że uszy dzieci z OME zawierały częściej pepsynę niż grupa kontrolna bez OME. Obecność pepsyny żołądkowej w uchu środkowym jest zatem niezależnym czynnikiem ryzyka OME. Refluks żołądkowy często zawiera również kwasy żółciowe, obecność kwasów żółciowych wiąże się z większym uszkodzeniem błony śluzowej. Związek taki potwierdzono u dzieci, u których stwierdzono obecność kwasów żółciowych w wysięku ucha środkowego. Nie wiadomo jednak czy zmiany w uchu środkowym są podobne do stwierdzanych w przełyku. Możliwe jest, że długotrwała ekspozycja na kwasy żółciowe odgrywa istotna rolę w rozwoju OME i jego powikłań.
Większość bakterii hodowanych z posiewu ucha środkowego nie zmienia się od 20 lat. S. pneumoniae i H. influenzae są najczęściej występującymi patogenami. Chociaż w ostrym zapaleniu ucha infekcja bakteryjna jest głównie rozważana, wirusy odgrywają znaczącą rolę w etiopatogenzie choroby. Wirusy dróg oddechowych jak RSV, wirusy paragrypy typ 1, 2, 3, wirus grypy typ A i B, enterowirusy, rhinowirusy współuczestniczą z bakteriami w patogenezie i zostały zidentyfikowane u większości pacjentów z OMA. Towarzysząca chorobie infekcja wirusowa powoduje utrzymywanie się objawów choroby pomimo leczenia przeciwbakteryjnego (16, 17).
Dodatkowym problemem jest narastanie ilości patogenów opornych na antybiotykoterapię. Oporność na antybiotyki wiąże się ze zmniejszoną zdolnością do eradykacji bakterii z ucha środkowego, które jest związane z większym prawdopodobieństwem klinicznych niepowodzeń terapii. Wzrost oporności, co należy podkreślić jest związany z niewłaściwą empiryczną terapią u pacjentów z ostrym zapaleniem ucha.
Do 1960 roku penicylina była głównym antybiotykiem w leczeniu infekcji wywołanych przez S. pneumoniae. Jednakże w ostatnich latach oporność na penicillinę i inne antybiotyki wśród szczepów S. pneumoniae stała się powszechna w Europie i na świecie. Jednym z mechanizmów powstawania oporności S. pneumoniae jest zmiana białek wiążących antybiotyk na skutek mutacji genów. Ten mechanizm oporności może być pokonany przez zastosowanie odpowiednio wysokich dawek amoksycykliny w leczeniu (PK/PD).
Produkcja beta-laktamaz przez szczepy H. influenzae i M. catarrhalis jest bardzo wysoka. Mechanizm oporności przeciw beta laktamazom może być pokonany przez dodanie do antybiotyku inhibitora lub przez podanie czynnika, który jest w stanie przeciwdziałać betalaktamazom (np.cefixim, cefpodoxime, cefdinir) (13).
Celem terapii przeciwbakteryjnej jest dostarczenie odpowiedniego stężenia leku w miejscu infekcji przez czas wystarczający do eradykacji patogenów. Aktywność antymikrobowa przeciw konkretnemu patogenowi jest często oceniana w oparciu o MIC. Chociaż dane o MIC dostarczają informacji o sile leku przeciwko danemu patogenowi, nie wyjaśniają mechanizmu aktywności antymikrobowej i efektów po leczeniu antybiotykiem. Stąd propozycja oceny in vitro aktywności antymikrobowej bazująca na parametrach PK/PD. Parametry farmakokinetyczne (PK) cechują absorpcję, dystrybucję, metabolizm i eliminację leków, podczas gdy parametry farmakodynamiczne (PD) określają interakcje leku z organizmem w ujęciu czasu. Nikolau i wsp. sugerowali, że charakterystyka antybiotyku w oparciu o parametry PK/PD może być lepszym sposobem przewidywania wyniku klinicznego w porównaniu do MIC. Ocena tych parametrów była przeprowadzona na modelu zwierzęcym oraz u dzieci z OMA. Zgodnie z istotnymi punktami PK/PD, amoksycylina z kwasem klawulanowym jest jedynym czynnikiem dopuszczonym do stosowania w ostrym zapaleniu ucha, który jest aktywny przeciwko>90% dominujących patogenów w OMA (18, 19).
Liczne prace badawcze i metaanalizy podają, że antybiotykoterapia przynosi istotne korzyści w zapaleniach o ciężkim przebiegu oraz u dzieci poniżej drugiego roku życia. Wiele badań wskazuje, że przebieg zapalenia ucha u dzieci poniżej 2. roku zycia ma przebieg cięższy, z dużą nawrotowością i długim czasem utrzymywania się wysięku, a bakterie stwierdzane u małych dzieci cechują się większą opornością na antybiotyki (20). Z tego powodu Amerykańska Akademia Pediatrii zróżnicowała zalecenia do stosowania antybiotykoterapii w zależności od wieku dziecka (1, 6, 7, 9).
W terapii pierwszego wyboru zaleca się Amoksycylinę w dawce 50mg/kg/dobę w przypadkach terapii empirycznej pierwszego zachorowania, w terapii empirycznej u dzieci starszych powyżej 2. roku życia oraz w regionach o niskiej oporności na pneumokoki. W terapii empirycznej u dzieci młodszych poniżej drugiego roku zycia oraz w regionach o wysokiej oporności na pneumokoki zaleca się Amoksycylinę w dawce 80-90 mg/kg/dobę. W terapii pierwszego wyboru amoksycylinę z kwasem klawulanowym zaleca się w terapii empirycznej u niemowląt, przy zaburzeniach odporności, u osób leczonych antybiotykami w ostatnim miesiącu oraz przy podejrzewanej lekooporności. W przypadku braku poprawy w ciągu 2-3 dni leczenia oraz u pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających 30 dni otrzymywali antybiotyk, spodziewamy się bakterii opornych na penicylinę ( S. pneumoniae) oraz patogenów produkujących beta-laktamazy. W tych przypadkach stosujemy terapię drugiego wyboru Amoksycylinę z kwasem klawulanowym (90/6,4 mg/kg/dobę, lub Ceftriakson (50 mg/kg/dobę przez okres 3 dni). Duża dawka amokycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym pozwala na eliminacje S. pneumoniae o obniżonej wrażliwości na penicylinę jak i H. influenzae i M. catarrhalis wytwarzających beta-laktamazy.
W przypadku uczulenia na penicylinę typu nienatychmiastowego zaleca się aksetyl cefuroksymu lub Ceftriakson. Natomiast w alergii typu natychmiastowego terapia antybiotykowa powinna opierać się na makrolidach lub klindamycynie.
Brak poprawy po leczeniu zachowawczym empirycznym wymaga wykonania tympanocentezy, badania bakteriologicznego i stosowania terapii celowanej. Dzieci poniżej 3. roku życia, u których objawy choroby występują przy każdej infekcji górnych dróg oddechowych (ok. 4 w roku) powinny być leczone przez laryngologa z monitorowaniem narządu słuchu, należy również rozważyć działania profilaktyczne (11).
Pośród patogenów wirusowych biorących udział w infekcjach górnych dróg oddechowych z epizodami ostrego zapalenia ucha jedynie szczepionka przeciw grypie została w sposób zadowalający przetestowana i wykazała redukcje epizodów ostrego zapalenia ucha (8).
W odniesieniu do szczepień przeciwbakteryjnych, głównym patogenenem, wobec którego osiągnięto zadawalającą szczepionkę jest S. pneumoniae. Stosowanie tej szczepionki przyniosło jednakże umiarkowaną redukcję epizodów OMA w granicach 6-7% co może być związane z kolonizacją gardła u dzieci przez inne serotypy pneumokoka, które mają także potencjał patogenny i zdolności rozwoju oporności na leki. Zaobserwowano również wraz z rozpowszechnieniem koniugowanej szczepionki pneumokokowej zwiększone występowanie „nontypable” H. influenzae (NTHi) w infekcjach ucha środkowego (2).
Pewne interesujące doniesienia na polu genetyki dotyczące polimorfizmu genów dają nadzieję na lepszą profilaktykę zapaleń uszu u dzieci. Polimorfizm ten jest związany z cytokinami prozapalnymi i genami mucyny, odgrywającymi istotną rolę w patogenezie zapaleń ucha środkowego. Ten typ specyficznej wiedzy o genetycznej podatności doprowadzi do indywidualnego podejścia medycznego uwzględniające korzyści z leczenia przeciwbakteryjnego, lub interwencji chirurgicznej w oparciu o predyspozycję genetyczną dziecka.
Polecane książki z księgarni medycznej udoktora.pl:
ADHD polemiki i badania,
ADHD polemiki i badania
Włączyć hamulce, Quinn Patricia O., Stern Judith M.
Włączyć hamulce
Choroby krwi, Matysiak Michał
Choroby krwi
Piśmiennictwo
1. American Academy of Pediatrics and American Academy of Family Physicians. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004; 113:1451-1465. 2. Black S, Shinefield H, Fireman B i wsp. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:187-195. 3. Block SI, Harrison CJ, Hedrick JA et al: Penicillin-resistant Streptococcus pneuminiae in acute Otitis media: risk factors, susceptibility patterns and antimicrobial management. Pediatr Infect. Dis. J. 1995;14,751-759. 4. Bluestone CD.: Pathogenesis of Otitis media: role of Eustachian tube.Pediatr.Infect.Dis.J.1996,15,281-291. 5. Casey J, Pichichero ME, Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003.Pediatr Infect Dis J.2004;23:824-828. 6. Dagan R, Johnson CE, McLin S i wsp. Bacteriologic and clinical efficacy of amoxicillin/clavunate vs azitromycin in acute otitis media. Pediatr Inf Dis J.2000;19: 95-104. 7. Hassmann-Poznańska E.: Ostre zapalenie ucha - racjonalna antybiotykoterapia. Otolaryngologia Polska 2007,LXI,5;774-778. 8. Hoberman A, Greenberg D, Paradise JL, Wald ER, Rockette H, Kearney DH I wsp. Efficacy of inactivated influenza vaccine in preventing acute otitis media (AOM) in young children. Pediatr.Res. 2002;51:156A. 9. Hoberman Doberman., Marchant C.D., Caplan S.L., Feldman S.: Treatment of acute Otitis media consensus recommendations.2002 Clinical Pediatrics 41,6,373-390. 10. Hotomi M,Yamanaka N, Shimada J, Ikeda Y, Faden H. Factors associated with clinical outcomes in acute otitis media.Ann Otol Rhinol Laryngol.2004;113:846-852. 11. Little P, Gould C, Moore M, Warner G,Dunleavey J, Williamson I. Predictors of poor outcome and benefits from antibiotics in children with Otitis media: pragmatic randomized trial. BMJ 2002;325:22-26. 12. McCormick DP, Chonmaitree T, Pittman C, Saeed K, Friedman NR, Uchida T, Baldwin CD. Nonsevere acute otitis media: a clinical trial comparing outcomes of watchful waiting versus immediate antibiotic treatment. Pediatrics 2005; 115: 1455-1465. 13. Nicolau DP, Quintiliani R., Nightingale CH.: Antibiotic kinetics and dynamics for the clinician. Med. Clin North Am.1955;79,477-495. 14. Pichichero ME.Pathogen shifts and changing cure rates for otitis media and tonsillopharyngitis.Clin Pediatr (Phila).2006;45:493-502. 15. Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL, Burke P, McCormick DP, Damoiseaux RA i wsp. Predictors of pain and/or fever at 3 to7 days for children with Otitis media not treated initially with antibiotics: A meta-analysis of individual patient data. Pediatrics 2007;119:579-585. 16. Ruohola A, Meurman O, Nikkari S, Skottman T, Salmi A, Waris M. i wsp. Microbiology of acute otitis media in children with tympanostomy tubes: prevelances of bacteria and viruses. CID 2006;43: 1417-1422. 17. Sagai S, Suetake M, Yano H, Yoshida M, Ohyama K, Endo H, I wsp. Relationship between respiratory syncytial virus infection and acute otitis media in children. Auris Nasus Larynx.2004 31:341-345. 18. Spiro DM, Tay K-Y,Arnold DH, Dziura JD, Baker MD, Shapiro ED. Wait-and-see prescription for the treatment of acute otitis media: randomized controlled trial. JAMA 2006;296:1235-1241. 19. Takata GS Chan Ls Shekelle P, Morton SC,Mason W,Marcy SM.Evidence assessment of management of acute Otitis media: the Role of antibiotics in treatment of uncompleted acute otitis media. Pediatrics 2001;108:239-247. 20. Turner D, Leibovitz E, Aran A, Piglansky L, Raiz S, Leiberman A i wsp. Acute otitis media in infants younger than two months of age: microbiology, clinical presentation and therapeutic approach. Pediatr Inf Dis J.2002; 21: 669-674.
otrzymano: 2009-03-10
zaakceptowano do druku: 2009-04-02

Adres do korespondencji:
*Grażyna Niedzielska
Katedra i Klinika Otolaryngologii Dziecięcej, Foniatrii i Audiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, Dziecięcy Szpital Kliniczny im. prof. Antoniego Gębali
ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin
e-mail: grazyna.niedzielska@wp.pl

Nowa Medycyna 2/2009
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies