Czytelnia Medyczna » Nowa Pediatria » 1/2003 » Autoimmunologiczne zapalenie wątroby po transplantacji wątroby

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Joanna Pawłowska, Irena Jankowska, Mikołaj Teisseyre, Jerzy Socha

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby po transplantacji wątroby

Autoimmune hepatitis (AIH) in children after liver transplantation

z Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Instytutu „Pomnika - Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jerzy Socha

Streszczenie
One of the late complications of liver transplantation is autoimmune hepatitis. It may occur in patients with previous autoimmune liver diseases (recurrence) or transplanted with other diagnosis (de novo). Especially in second group immunosupression may play a role as a predisposing factor.

Słowa kluczowe: liver transplantation, autoimmune hepatitis, children.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Chirurgiczna rehabilitacja głosu po całkowitej laryngektomii

Przebieg operacji od A do Z

Pacjenci

Przeszczepianie wątroby jest metodą leczenia chorych z ostrą i przewlekłą niewydolnością wątroby. W miarę wydłużania się okresu obserwacji pacjentów po transplantacji wątroby zwiększyła się liczba doniesień o możliwych powikłaniach tego leczenia. Bezpośrednio po operacji, powikłania najczęściej związane są z wcześniejszym stanem zdrowia pacjenta i problemami przedoperacyjnymi takimi jak: niedożywienie, uogólnione zakażenia, niewydolność nerek. Mogą być wynikiem niepodjęcia funkcji przez przeszczepiony narząd oraz powikłań chirurgicznych (krwawienia, zakrzepy naczyniowe). Główne przyczyny utraty przeszczepu i śmiertelności w tym okresie to pierwotne niepodjęcie funkcji przez przeszczepiony narząd, zakrzep tętnicy wątrobowej (znacznie rzadziej zakrzep żyły wrotnej), uogólnione zakażenie, niewydolność wielonarządowa.

Po pierwszym tygodniu, najczęściej występujące powikłania to: ostre odrzucanie, problemy związane z drogami żółciowymi (przetoki żółciowe, zespół zaczopowania dróg żółciowych), infekcje.

Późne powikłania mogą być związane z objawami ubocznymi immunosupresji, zakażeniami wirusowymi (CMV, EBV), chorobą limfoproliferacyjną, nawrotem choroby podstawowej, zwężeniami dróg żółciowych lub powikłaniami naczyniowymi.

Jednym z późnych powikłań transplantacji wątroby może być również autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW).

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby to choroba o nieznanej etiologii. Wśród najczęściej wymienianych czynników to toksyczne, chemiczne, infekcyjne oraz polekowe uszkodzenie wątroby (1).

Do zachorowania predysponuje uwarunkowana podatność do tworzenia autoprzeciwciał przeciw antygenom komórek wątrobowych, w której odgrywa rolę zdeterminowany defekt czynności supresorowej limfocytów T. Znana jest zwiększona zapadalność na choroby autoimmunologiczne wśród pacjentów z różnymi postaciami pierwotnych i wtórnych defektów immunologicznych (2). Zarówno u pacjentów z chorobą Wiskotta Aldricha i zespołem DiGeorga, jak również u chorych na AIDS stwierdza się zwiększoną częstość występowania anemii hemolitycznej i trombocytopenii o podłożu autoimmunologicznym.

Charakterystyczne dla AZW wyniki badań biochemicznych to wysokie stężenie gamma-globulin (> 20 g/l) i IgG >1600mg/dl oraz obecność w surowicy krwi krążących autoprzeciwciał. Do najczęściej stwierdzanych należą przeciwciała przeciw mięśniom gładkim SMA (ang.: smooth muscle antibody), przeciwjądrowe ANA (ang.: antinuclear antibody), przeciwciała przeciwko frakcji mikrosomalnej komórek wątrobowych i nerkowych anty-LKM-1 (ang.: anty-liver-kidney microsome antibody) oraz przeciwciała przeciwcytosolowe anty-LC1 (anti-liver cytosol type 1 antibody). W badaniu histologicznym wątroby widoczne są nacieki plazmocytarne i limfocytarne w przestrzeniach wrotnych oraz obraz martwicy „kęsowej”.

U pacjentów po transplantacji wątroby następuje zwiększona odpowiedź immunologiczna zarówno komórkowa, jak i humoralna, skierowana przeciwko obcym tkankom. W mechanizmach komórkowych główny udział biorą limfocyty T (CD4 i CD8), komórki NK, makrofagi i neutrofile, zaś w mechanizmach humoralnych przeciwciała i układ dopełniacza. Współcześnie stosowane leki immunosupresyjne mają na celu tłumienie reakcji immunologicznych. Odbywa się to głównie poprzez zahamowanie proliferacji limfocytów T i B, zablokowanie produkcji interleukiny 1, 2, 3, 4 i 6 oraz zahamowanie aktywności i migracji monocytów i makrofagów.

W ciągu ostatnich kilku lat stwierdzono zwiększoną produkcję autoprzeciwciał u pacjentów po przeszczepieniach narządowych, w tym szczególnie po transplantacji wątroby. Dotyczy to głównie ANA i SMA. Co ciekawsze, u większości pacjentów dodatnich po transplantacji, uprzednio nie występowały przeciwciała tkankowe (3). Dodatkowo potwierdzono to w badaniach eksperymentalnych na zwierzętach.

Częstość występowania przeciwciał podawana przez poszczególnych autorów znacznie się różni, co niewątpliwie związane jest z długością okresu obserwacji po przeszczepieniu, wyjściową przyczyną uszkodzenia narządu oraz mianem przeciwciał, które uznaje się za znamienne. Na podstawie obserwacji dużych grup pacjentów wyliczono prawdopodobieństwo występowania dodatnich autoprzeciwciał po transplantacji wątroby. Wyniosło ono 23%, 42%, 66% odpowiednio 6, 12, i 36 miesięcy po przeszczepieniu (4). Przeciwnie niż w klasycznym AZW dodatnie przeciwciała tkankowe częściej występowały u pacjentów płci męskiej. Nie stwierdzono wyraźnego wpływu wskazań do transplantacji, częstości występowania epizodów odrzucania, rodzaju immunosupresji ani ekspozycji na wirusowe zakażenia.

Rozpoznanie nawrotu AZW sugeruje wystąpienie biochemicznych objawów zapalenia wątroby, stwierdzenie podwyższonego stężenia gammaglobulin i IgG, dodatnich przeciwciał tkankowych i histologicznych zmian w badaniu biopsyjnym. U dzieci przy wcześnie rozpoznanym nawrocie AZW rzadko stwierdza się typowe objawy kliniczne.

Przypadek nawrotu AZW w przeszczepionej wątrobie po raz pierwszy opisał Nauberger u 26-letniej pacjentki w 18 miesięcy po transplantacji (5). Wkrótce ukazały się następne doniesienia.

Milkiewicz i wsp. w grupie 47 dorosłych pacjentów, u których transplantację wątroby wykonano z powodu marskości wątroby na tle AZW opisują nawrót choroby w przeszczepionej wątrobie u 25% pacjentów w czasie 6- 63-miesięcznej obserwacji (6). Wright i wsp. w porównywalnej liczebnie grupie 43 chorych stwierdzili nawrót AZW u 23% (7).

Szczególnie ciężki przebieg opisał Birnbaum i wsp. w grupie obserwowanych dzieci, u których transplantację wątroby wykonano z powodu marskości wątroby na tle tej choroby (8). U 5 spośród 6 pacjentów po transplantacji wątroby z powodu AZW doszło do nawrotu choroby w przeszczepionej wątrobie (średnio po 11,4 miesiącach od transplantacji narządu). Nawrót AZW cechował się agresywnym przebiegiem i u 3 pacjentów doszło do konieczności retransplantacji. U dzieci, u których wykonano retransplantację, doszło do kolejnego nawrotu AZW w przeszczepionym narządzie. Jeden z chorych miał wykonaną po raz trzeci transplantację wątroby, drugi zmarł, a u trzeciego doszło do remisji choroby pod wpływem leczenia farmakologicznego. Nawrót AZW obserwowano u 4 pacjentów, u których stosowano w leczeniu tacrolimus.

Na szczęście własne doświadczenia autorów nie są tak złe. Jankowska i wsp. opisali 4 pacjentów z AIH po transplantacji, z których u 2 był to nawrót choroby, a u 2 wyjściowe uszkodzenie wątroby nie było związane z procesem autoimmunologicznym (9). Troje pacjentów dobrze odpowiedziało na leczenie farmakologiczne, jedna pacjentka wymagała wykonania retransplantacji, przy czym uszkodzenie przeszczepu miało charakter bardziej złożony (zakażenie CMV, przewlekłe odrzucanie, AZW). Częstość występowania AZW w naszym materiale nie przekracza 5%.

Istnieje kilka hipotez próbujących wyjaśnić dlaczego dochodzi do nawrotu AZW po transplantacji wątroby pomimo prowadzonego właściwego leczenia immunosupresyjnego. Sugeruje się, że obcy narząd (przeszczep) może indukować zwiększoną odpowiedź immunologiczną. Brak zdolności do ograniczania tej nadmiernej odpowiedzi może prowadzić do nieodwracalnej reakcji zapalnej przeciwko tkance wątrobowej. Należy także brać pod uwagę zdolność cyklosporyny i innych leków immunosupresyjnych do hamowania komórek T supresorowych, co może doprowadzać do zaburzenia regulacji immunologicznych i paradoksalnego nasilenia procesów autoimmunologicznych.

Ostatnio coraz częściej donosi się o występowaniu AZW u pacjentów po transplantacji wątroby, u których przed transplantacją nie stwierdzano cech tej choroby, a marskość wątroby wystąpiła na innym tle.

Henandez i wsp opisali występowanie AZW de novo u 5 dzieci po LTx, z których u 4 przyczyną marskości wątroby była atrezja dróg żółciowych, a u jednego pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych(10).

Gupta P. i wsp. opisują rozwój AZW de novo u 6 spośród 115 dzieci, u których wykonano przeszczepienie wątroby (11). Okres obserwacji wynosił ponad 5 lat. U wszystkich z tych chorych stosowano monoterapię cyklosporyną w niskich dawkach (średni poziom cyklosporyny wynosił w badanej grupie 89 mg/L). Zgodnie z diagnostycznym systemem punktowym Międzynarodowej Grupy do spraw Autoimmunologicznego Zapalenia Wątroby (12) u 1 dziecka rozpoznano „pewne AZW” (> 15 punktów), a u 5 „prawdopodobne AZW” (od 10-15 pkt). U wszystkich dzieci zastosowano leczenie azathiopryną i prednisonem (zgodnie ze schematem leczenia AZW). Pomimo agresywnego leczenia u 4 pacjentów doszło do progresji zmian w wątrobie, z tego u dwojga do niewydolności narządu.

Pacjenci, u których wykonano przeszczep wątroby z powodu autoimmunologicznego zapalenia wątroby wymagają szczególnej obserwacji, ze względu na możliwość nawrotu choroby w przeszczepionej wątrobie. Jako rutynowe prowadzi się u nich monitorowanie stężenia gamma-globulin i okresowo IgG. W razie wzrostu tych parametrów oznaczane są autoprzeciwciała i wykonywana jest biopsja wątroby.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby występuje także de novo w przeszczepionej wątrobie, co może sprawiać początkowo trudności w trafnym postawieniu diagnozy. W ustaleniu rozpoznania pomocne jest wykonanie oznaczeń autoprzeciciał oraz biopsji wątroby.

W leczeniu najczęściej stosuje się zwiększone dawki sterydów i azathioprynę lub mykofenolan mofetilu. U pacjentów, u których dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia przeszczepionej wątroby konieczna jest retransplantacja.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Intensywna terapia stanu astmatycznego

Chirurgia onkologiczna tom 4

Rehabilitacja w chirurgii

Piśmiennictwo

1. Woźniak M.: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Medical Sci. Rev. 2002, 2:49-57. 2. Sleasman J.W.: The association between immunodeficiency and the development of autoimmune disease. Adv. Dent. Res. 1996, 10:57-61. 3. Vergani D., Mieli-Vergani G.: Autoimmunity after liver transplantation. [w:] Liver Immunology. Red. MR. Gershwin, JM. Vierling, MP. Manns, Hanley & Belfus, Philadelphia, 2003,469-481. 4. Salcedo M. et al.: De novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. J. Hepatol. 2001, 34:49. 5. Neuberger J. et al.: Recurrence of autoimmune chronic active hepatitis following orthotopic liver grafting. Transplantation 1984, 37:363-365. 6. Milkiewicz P. et al.: Recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation. Transplantation 1999, 68(2):253-6. 7. Wright H.L. et al.: Disease recurrence and rejection following liver transplantation for autoimmune chronic active liver disease. Transplantation 1992, 53:136-139. 8. Birnbaum A.H. et al.: Recurrence of autoimmune hepatitis in children after liver transplantation. JPGN 1997, 25:20-25. 9. Jankowska I. i wsp.: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby w przeszczepionej wątrobie – opis przypadków. Ped. Pol. (w druku). 10. Hernanez H.M. et al.: Autoimmune hepatitis as a late complication of liver transplantation. JPGN 2001, 32:131-136. 11. Gupta P. et al.: De novo hepatistis with autoimmune antibodies and atypical histology. Transplantation 2001, 71: 664-668. 12. Alvarez F. et al.: International autoimmune hepatitis group report: reviev of criteria for diagnosis of autoimmune heaptitis. J. Hepatol .1999, 31:926-938.

Nowa Pediatria 1/2003
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 1/2003:

- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt