Powszechnie znane są powikłania leczenia glikokortykoidami o długim lub pośrednim okresie półtrwania, stosowanych w dawkach średnich w leczeniu wielu chorób o podłożu zapalnym. Powodują one: przyrost masy ciała, nietolerancję glukozy lub cukrzycę, retencję sodu i hipokaliemię, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, osteoporozę, jaskrę i zaćmę, zmiany skórne. Niekorzystny wpływ na psychikę przejawia się często w postaci obniżenia nastroju lub wręcz depresji, rzadziej (częściej przy dawkach wyższych rzędu kilkudziesięciu gramów prednizolonu) euforii lub manii posteroidowej, a bardzo rzadko w postaci psychoz. Jakość życia chorych poddanych przewlekłej steroidoterapii jest więc znacząco obniżona. W ostatnich latach udowodniono, że dotyczy to również chorych leczonych bardzo małymi, substytucyjnymi dawkami glikokortykoidów (1, 2).

Leczenie substytucyjne hydrokortyzonem było bardzo długo uważane za całkowicie bezpieczne i niewpływające na jakość życia i jego długość (3). Jednak na początku obecnego tysiąclecia dokładna analiza danych dotyczących przeżycia chorych leczonych substytucyjnymi dawkami glikokortykoidów wykazała, że ryzyko zgonów w tej grupie jest ponad dwukrotnie większe niż w całej populacji. Chorzy z niedoczynnością kory nadnerczy umierają głównie z powodu infekcji, nowotworów i chorób układu sercowo-naczyniowego. Obserwowano u nich również niekorzystny profil metaboliczny (hiperlipidemia, nietolerancja glukozy) i obniżoną gęstość mineralną kości. Te powikłania można wiązać ze stosowaniem przez lata zbyt wysokich dawek glikokortykoidów (4, 5). Dobowa produkcja kortyzolu przez nadnercza, oceniana początkowo na 10-15 mg/dobę, według niektórych badaczy jest znacząco niższa i nie przekracza 10 mg/dobę (6). Wydaje się, że bezpieczne maksimum podaży stosowanego egzogennie kortyzolu to, przekraczane często w terapii, 20 mg Hydrokortyzonu, podawanego w dawkach dzielonych (7). 20 mg Hydrokortyzonu odpowiada 5 mg Prednizolonu, a nie ma wątpliwości, że już 7,5 mg Prednizolonu (30 mg Hydrokortyzonu) działa niekorzystnie na układ kostny, tolerancję glukozy i układ sercowo-naczyniowy (8). Zaletą Hydrokortyzonu jest niewątpliwie jego krótki okres półtrwania, co zapobiega działaniu glikokortykoidu w godzinach nocnych. U osoby zdrowej stężenie kortyzolu w surowicy po północy przez kilka godzin jest niemal równe zeru, a to właśnie nocna obecność kortyzolu w krążeniu może powodować niekorzystne efekty metaboliczne, jak ma to miejsce u chorych z podklinicznym zespołem Cushinga (9).

Liczne badania oceniały wpływ leczenia substytucyjnego na układ kostny. Stwierdzono, że obniżona w stosunku do równej wiekiem grupy kontrolnej gęstość mineralna kości występuje u chorych leczonych substytucyjnymi dawkami Hydrokortyzonu po menopauzie lub andropauzie (10). W niektórych badaniach udało się również stwierdzić liniową korelację między stosowaną dawką Hydrokortyzonu a gęstością mineralną kości (11). Nie ulega wątpliwości, że stosowanie nawet substytucyjnych dawek glikokortykoidów hamuje kościotworzenie, czego wyrazem jest obniżenie stężenia osteokalcyny w surowicy. Stężenie osteokalcyny koreluje poza tym ze stosowaną dawką Hydrokortyzonu (12). Należy jednak pamiętać o tym, że obniżona gęstość kości i zahamowanie kościotworzenia u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy mogą wynikać także z niedoboru androgenów nadnerczowych (13).

Kolejnym problemem u chorych leczonych przewlekle glikokortykoidami są zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Jednym z objawów nieleczonej niedoczynności kory nadnerczy jest hipoglikemia, która może wynikać też ze stosowania zbyt niskiej dawki substytucyjnej Hydrokortyzonu. Czy dawki substytucyjne wystarczające dla jej uniknięcia nie powodują pogorszenia tolerancji glukozy? Pytanie jest szczególnie istotne dla chorych, u których z niedoczynnością kory nadnerczy współistnieje cukrzyca (typu 1 w przebiegu apsII albo typu 2). Badania oceniające stężenia insuliny i glukozy w teście doustnego obciążenia glukozą potwierdzają, że pole pod krzywą dla stężeń glukozy jest znacząco większe w trakcie leczenia Hydrokortyzonem niż podczas przerwy w terapii i koreluje ze stężeniem kortyzolu we krwi (14). Jednak badanie oceniające wpływ redukcji dawki Hydrokortyzonu z 30 do 15 mg nie wykazało znamiennych statystycznie różnic w stężeniu HbA1C ani glikemii na czczo, nie stwierdzono też zmian w ciśnieniu tętniczym ani parametrach echokardiograficznych (15). W innym badaniu podawano dożylny wlew z Hydrokortyzonu, odtwarzający dokładnie fizjologiczny profil kortyzolemii, a insulinooporność mierzoną w clampingu euglikemicznym porównywano z insulinoopornością podczas leczenia Hydrokortyzonem w dawce 20 mg dziennie (15 mg rano i 5 mg o godzinie 17.00) (16). W kolejnym porównywano wpływ na insulinooporność różnych schematów leczenia doustnego (maksymalnie do 20 mg Hydrokortyzonu dziennie) (17). Wyniki powyższych badań wykluczyły niekorzystny wpływ fizjologicznych dawek Hydrokortyzonu na parametry gospodarki węglowodanowej. Maksymalne stosowane w nich dawki dobowe to 30 (a w większości 20) miligramów. 30 mg Hydrokortyzonu jest odpowiednikiem 7,5 mg prednizolonu, a to już dawka stosowana w leczeniu przeciwzapalnym i obarczona licznymi niepożądanymi działaniami metabolicznymi (18). Jednocześnie jest to dawka często przekraczana w leczeniu substytucyjnym (4). Niekorzystny efekt na gospodarkę węglowodanową może wywierać też zbyt późne zażywanie Hydrokortyzonu – już zażyty o godzinie 17.00 zmienia profil glikemii (19). Z drugiej strony w zaleceniach z 2014 roku, wydanych w podsumowaniu unijnego projektu „Euradrenal”, dopuszcza się stosowanie ostatniej dawki Hydrokortyzonu 6 godzin przed snem, a w przypadkach pracy zmianowej również bardzo małych dawek (2,5 mg) wieczorem i w nocy podczas aktywności fizycznej (20).

Powikłania sercowo-naczyniowe leczenia glikokortykoidami najczęściej rozważane są w kontekście ich wpływu na gospodarkę węglowodanową i lipidową, przez pryzmat metabolicznych czynników ryzyka rozwoju zmian naczyniowych. Należy też pamiętać o niekorzystnym działaniu na układ sercowo-naczyniowy mineralokortykoidów, w tym syntetycznego odpowiednika aldosteronu – Fludrokortyzonu, stosowanego przede wszystkim w leczeniu pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy. Mineralokortykoidy nasilają wchłanianie zwrotne sodu w dystalnych cewkach nerkowych, zwiększają wydalanie potasu i jonów wodorowych. Pobudzają tworzenie wolnych rodników, hamują fibrynolizę, nasilają włóknienie ściany naczyniowej, a ponadto powodują przerost mięśnia sercowego i rozplem tkanki śródmiąższowej nerek (21, 22). Prawdopodobnie dla procesów toczących się w mięśniu serca znaczenie ma też proporcja między stężeniem aldosteronu a DHEA w myocardium (stwierdzono przewagę androgenów w zdrowym, a aldosteronu w sercu niewydolnym) (23). Większość nowoczesnych leków stosowanych w leczeniu niewydolności krążenia i nadciśnienia tętniczego blokuje aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron. Stąd też wydaje się, że stosowanie zbyt wysokich dawek Fludrokortyzonu albo przedawkowanie posiadającego aktywność mineralokortykoidową Hydrokortyzonu może być przyczyną nasilenia powikłań sercowo-naczyniowych terapii substytucyjnej niedoczynności kory nadnerczy. Z drugiej strony jednak niedobór mineralokortykoidów prowadzi do hiponatremii i hipowolemii, a te z kolei pobudzają aparat przykłębkowy do wydzielania reniny. W konsekwencji zwiększa się stężenie angiotensyny I i angiotensyny II we krwi – ta ostatnia ma działanie wazokonstrykcyjne i zwiększa ciśnienie tętnicze krwi, zmniejszając jednocześnie przepływ tkankowy. Poza tym hipowolemia spowodowana niedoborem mineralokortykoidów pobudza wydzielanie wazopresyny, która zmniejsza diurezę i powoduje skurcz naczyń. Za niska dawka Fludrokortyzonu może więc, tak samo jak jego przedawkowanie, wywierać niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy (24).