Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 12/2010, s. 956-962
*Michał Ambroziak, Andrzej Budaj
Choroba wieńcowa w młodym wieku jako efekt współdziałania czynników genetycznych i środowiskowych
Coronary artery disease in young age as the effect of cooperation between genetic and environmental factors
Klinika Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Szpital Grochowski, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Budaj
Streszczenie
Zawał serca w młodym wieku należy w ostatnich latach do najpoważniejszych problemów medycznych i społecznych. Poznanie czynników genetycznych, leżących u podłoża tego zjawiska wciąż pozostaje dużym wyzwaniem.
W poszukiwaniach polimorfizmów genów kandydatów zidentyfikowano kilka najważniejszych związanych z rozwojem choroby wieńcowej w młodym wieku, wśród nich polimorfizm w genie LDLR receptora LDL, w genie białka przenoszącego estry cholesterolu CETP czy w genie czynnika V Leiden.
Badania asocjacji, koncentrujące się na ocenie związku występowania choroby wieńcowej z określonymi regionami chromosomalnymi, wskazują na obszar 9p21, który w chwili obecnej wydaje się mieć w tym procesie największe znaczenie. Zmienność w tym regionie stanowi niezależny czynnik ryzyka choroby wieńcowej przed 45. rokiem życia, na poziomie zbliżonym do ryzyka związanego z podwyższonym BMI czy hipercholesterolemią. U młodych osób koreluje ona ze stopniem zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych oraz może wpływać na rokowanie po ostrym zespole wieńcowym. Inne regiony chromosomalne, np.: 1p13.3 czy 6p24, wiązane są ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej poprzez nasilanie działania takich czynników jak hiperlipidemia. Zidentyfikowano także polimorfizmy, np.: w genie receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów typu alfa PPARalfa lub w genie receptora nikotynowego CHRN3, które modyfikują wpływ środowiskowych czynników ryzyka (poziom aktywności fizycznej, palenie tytoniu) na ryzyko choroby wieńcowej.
Tak więc wydaje się, że najważniejsze dla rozwoju choroby wieńcowej w młodym wieku ma współdziałanie różnych czynników ryzyka, w tym w szczególności modyfikacja wpływów środowiskowych przez określone uwarunkowania genetyczne.
Summary
Myocardial infarction in young age is a growing medical and social problem in last decades. The explanation of the genetic background of this phenomenon remains still a serious challenge.
Several single nucleotide polimorphisms realted to the risk of coronary artery disease development as polimorphisms in LDL receptor, cholesterol ester transfer protein CETP or factor V Leiden genes have been identified in many studies.
Association studies focusing on the searching of genetic loci associated with the incidence of coronary artery disease, indicate the 9p21 locus as the most important in this process. A variant at chromosome 9p21 is thought to be an independent risk factor of coronary artery disease in young age with odds ratio level close to BMI and hypercholesterolemia. Moreover, there is a correlation between polymorphism in this loci and the severity of changes in coronary arteries in young age as well as prognosis after acute coronary syndrome.
The other chromosomal loci variants, as 1p13.3 and 6p24, are involved in the coronary artery disease risk incidence by leading to the development of other disorders related to the atherothrombosis, as hyperlipidemia. Moreover, some identified genetic polimorphisms (for example: within peroxisome proliferator-activated receptor-alpha PPARalfa or nicotine receptor CHRN3genes) modify the influence of environmental factors, as physical activity intensivity or tobacco smoking, on the coronary artery disease.
Thus, a cooperation between different risk factors as well as the influence of the genetic ground on the environmental factors seem to be crucial for the development of coronary artery disease in young age.
Epidemiologia choroby wieńcowej w XXI wieku. Zawał serca w młodym wieku jako problem medyczny i społeczny
Mimo burzliwego rozwoju kardiologii w dziedzinie rozpoznawania i leczenia choroby wieńcowej w ostatnich latach, aterotromboza tętnic wieńcowych pozostaje jednym z największych „zabójców” ludzi we współczesnym świecie. Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia choroby układu krążenia są w 2010 roku, podobnie jak w latach poprzednich, najczęstszą przyczyną zgonów na Ziemi (1). Niepokojącą tendencją, jaka rysuje się w globalnych statystykach, jest zwiększająca się liczba osób, które zaczynają chorować w młodym wieku. W latach 70-tych i 80-tych XX stulecia odsetek chorych przechodzących zawał serca przed 45. rokiem życia utrzymywał się na poziomie 2-6%, w latach 90. wzrósł natomiast do 10%. Polskie dane z 2004 roku mówią o 5,2% chorych z zawałem serca przed 50. rokiem życia (2). Dzieje się tak mimo wzrastającej świadomości na temat zdrowego stylu życiu, roli aktywności fizycznej czy właściwego sposobu odżywiania się.
Fakty te wskazują na konieczność lepszego poznania patogenezy choroby wieńcowej, ze zwróceniem szczególnej uwagi na te czynniki, które decydują o jej rozwoju u ludzi młodych. Niewątpliwie istotne znaczenie mają uwarunkowania genetyczne, których zbadanie wciąż pozostaje dużym wyzwaniem. Zidentyfikowanie ich ma na celu określenie z większą precyzją grupy osób, obciążonych zwiększonym ryzykiem zawału serca w młodym wieku i wyprzedzenie wystąpienie tego zdarzenia odpowiednimi działaniami medycznymi, zgodnie z zasadą: lepiej zapobiegać niż leczyć. Ma to także swoje przełożenie na względy ekonomiczne i społeczne, związane z ograniczeniem kosztów leczenia zawału serca, absencji w pracy oraz wieloletniej opieki medycznej i rent zdrowotnych, co szczególnie w dobie światowych kryzysów nie może pozostać niezauważone.
Choroby dziedziczne związane z rozwojem choroby wieńcowej w młodym wieku
Wśród uwarunkowań genetycznych, prowadzących do rozwoju choroby wieńcowej w młodym wieku szczególną, choć nie najliczniejszą grupę stanowią przyczyny o charakterze jednogenowym, związane z występowaniem znanych mutacji leżących u podłoża różnych chorób dziedzicznych.
Najczęściej spotykaną spośród nich jest hipercholesterolemia rodzinna. Zidentyfikowano ponad 700 mutacji w genach kodujących białka kluczowe dla metabolizmu lipidów. Ich nieprawidłowości prowadzą m.in. do upośledzenia wiązania LDL do jego receptora (mutacja w genie LDLR), zwiększonej degradacji receptora LDL (mutacja w genie PSK9– ang. proprotein-convertase subtilisin-kexin type 9) czy upośledzenia endocytozy receptora (mutacja w genie białka adaptorowego receptora LDL typu 1 LDLRAP1) (3). Dziedziczenie tych zaburzeń ma charakter autosomalny dominujący, częstość występowania homozygot ocenia się na 1:1 mln, heterozygot – 1:500 tys.
Znacznie rzadziej stwierdza się rodzinną hiperlipidemię (mutacja w genie cytochromu 450 CYP7A1, prowadząca do zaburzeń rozkładu cholesterolu), rodzinny defekt ApoB (związany z zaburzeniem wiązania lipoproteiny B do LDLr), homocystynurię (dziedziczone autosomalnie recesywnie zaburzenia ekspresji enzymu syntazy β-cystationionowej, występujące średnio na 1:335 000 z dużym zróżnicowaniem geograficznym, np.: Katar 1:3000, Norwegia 1:6400, Japonia 1:900 000) lub zupełnie kazuistycznie spotykane: chorobę Tangierską czy sitosterolemię. Choroba tangierska, stwierdzona po raz pierwszy na wyspie Tangier, jest rodzinnym niedoborem HDL, dziedziczonym autosomalnie recesywnie. Spowodowana jest mutacją w położonym na chromosomie 9 genie ABC1 (ATP-binding cassette-1), kodującym białko transportujące cholesterol i fosfolipidy. Do tej pory na całym świecie opisano zaledwie około 50 przypadków. Sitosterolemia to równie rzadka (opisanych 45 przypadków) dziedziczona autosomalnie recesywnie choroba, charakteryzująca się nadmierną absorpcją jelitową i zmniejszonym wydzielaniem z żółcią steroli zawartych w pokarmach.
Uwarunkowania genetyczne jako niezależny czynnik ryzyka choroby wieńcowej
Największą, a jednocześnie najtrudniejszą do zbadania grupę uwarunkowań genetycznych aterotrombozy stanowią przyczyny o charakterze wielogenowym. Badania, mające na celu ocenę podłoża genetycznego aterotrombozy tętnic wieńcowych, obejmują obecnie dwa podstawowe kierunki. Pierwszy z nich opiera się na typowaniu tzw. genów kandydatów, kodujących białka zaangażowane w podstawowe procesy prowadzące do rozwoju choroby wieńcowej – zapalne, krzepnięcia, metabolizmu lipidów czy funkcji śródbłonka. Drugi nurt to badania asocjacji, polegające na określeniu lokalizacji chromosomalnych związanych z częstszym występowaniem choroby. W obu przypadkach uwaga badaczy skupia się na identyfikacji polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP – ang. single nucleotide polymorphism), związanych ze zwiększonym ryzykiem zachorowania.
Badania polimorfizmów genów kandydatów, odpowiedzialnych za rozwój choroby wieńcowej w młodym wieku, przynoszą wiele, niekiedy sprzecznych danych. Ważnych obserwacji dostarczyła część genetyczna badania INTERHEART, w którym w grupie 8759 osób, pochodzących z Europy, Azji i krajów Bliskiego Wschodu analizowano 1536 polimorfizmów zlokalizowanych w 103 genach (4). Znamienność statystyczną wykazano w przypadku 13 SNP, wykazując ich związek z ryzykiem zawału serca (rs7412 w genie Kapo E, rs429358 w genie apolipoproteiny E Apo E, rs6511720, rs6511721, rs2228671, rs5927 i rs1433099 w genie LDLR receptora LDL, rs1532624, rs1532625 i rs1800775 w genie białka przenoszącego estry cholesterolu CETP oraz rs693 w genie apolipoproteiny B ApoB).
W innej pracy, opublikowanej w 2010 roku wykazano, że polimorfizm G1691A genu czynnika V Leiden może mieć znaczenie w rozwoju choroby wieńcowej u młodych ludzi przed 5. rokiem życia (5). Pozostałe polimorfizmy, które wedle najnowszych opracowań mogą sprzyjać rozwojowi choroby wieńcowej w młodym wieku to: ε2/ε3/ε4 genu apolipoproteiny E oraz G20210A genu protrombiny (6, 7).
Badania związku określonych regionów chromosomalnych z występowaniem choroby wieńcowej mają charakter dużych wieloośrodkowych projektów GWAS (ang. genom wide association studies) i prowadzone są w ramach międzynarodowych konsorcjów, m.in.: Wellcome Trust Case Control Consortium (1926 chorych, 2938 zdrowych osób), Myocardial Infarction Genetics Consortium (MIGen – 2967 chorych, 3075 zdrowych) czy Ottawa Heart Genomics Study (3323 chorych, 2319 zdrowych), czy wreszcie ogromne konsorcjum CARDIoGRAM, skupiające w swoich ramach 13 GWAS, w którym analizie poddaje się DNA, pochodzące od 20 000 chorych z chorobą wieńcową oraz 60 000 osób zdrowych.
Regionem, który w chwili obecnej wydaje się mieć największy związek z rozwojem choroby wieńcowej jest fragment chromosomu 9 na jego krótkim ramieniu – 9p21.3 (ryc. 1). W obszarze tym zidentyfikowano dotychczas blisko 60 polimorfizmów, z których część wykazuje związek z występowaniem choroby wieńcowej w młodym wieku. Jednym z tych, które mogą mieć szczególnie duże znaczenie jest polimorfizm rs1333049[G/C]. Wykazano, że allel C (cytozyna) stanowi allel ryzyka, stwierdzany istotnie częściej u młodych osób z chorobą wieńcową. Ryzyko choroby wieńcowej dla tego polimorfizmu określono na 1,6-krotne dla homozygot i 1,3-krotne dla heterozygot (8). Co więcej, u młodych osób z chorobą wieńcową forma tego polimorfizmu koreluje ze stopniem zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych (9). Z kolei w badaniu przeprowadzonym wśród chorych z rejestru GRACE, wykazano, że polimorfizm rs1333049 w regionie 9p21.3 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ponownego zawału oraz zgonu z przyczyn sercowych w obserwacji 6-miesięcznej po ostrym zespole wieńcowym, wskazując także na allel C jako allel ryzyka (10).
Ryc. 1. Lokalizacja regionu związanego ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej na chromosomie 9 oraz niektóre z opisanych w tym obszarze polimorfizmów.
Mechanizm, który leży u podłoża związku zmienności chromosomalnej w regionie 9p21.3 z występowaniem choroby wieńcowej nie jest do końca jasny. Obszar ten jest regionem niekodującym, dlatego oddziaływanie to wiązane jest z zaburzeniami ekspresji najbliżej zlokalizowanych genów: inhibitorów kinaz zależnych od cykliny typu 1 i 2 ( CDKN2B i CDKN2A) oraz genu 5' fosforylazy metyltioadenozyny MTPA (11, 12). Inni badacze wskazują na wtórne do obecności polimorfizmu w regionie 9p21 zaburzenia funkcji zlokalizowanej tam sekwencji regulatorowej ANRIL (ang. antisense noncoding RNA), jako na zjawisko prowadzące do zmiany ekspresji genów regulatorowych cyklu komórkowego (13). W konsekwencji tego dochodzi do zaburzeń przejścia komórek do fazy S cyklu i tym samym do nasilenia ich proliferacji. Zjawisko to może dotyczyć bardzo różnych komórek, co może tłumaczyć związek zmienności chromosomalnej w regionie 9p21 z występowaniem nie tylko choroby wieńcowej, ale także cukrzycy typu 2, tętniaków aorty brzusznej i ośrodkowego układu nerwowego, nowotworów, takich jak: glejak, czerniak czy rak podstawnokomórkowy, a także choroby Alzheimera. Rozpowszechnienie zmienności chromosomalnej w regionie 9p21 jest bardzo duże. Ocenia się, że w Europie odsetek osób, posiadających 1 allel ryzyka choroby wieńcowej wynosi 50%, dwóch alleli – 25% (8).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 15 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 35 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2010-10-15
zaakceptowano do druku: 2010-11-10

Adres do korespondencji:
*Michał Ambroziak
Klinika Kardiologii CMKP, Szpital Grochowski
ul. Grenadierów 51/59, 04-073 Warszawa
tel.: (22) 810-17-38
e-mail: ambroz@amwaw.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 12/2010
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 12/2010: