漏 Borgis - Post阷y Nauk Medycznych 10/2009, s. 751-756
W艂odzimierz Januszewicz, *Andrzej Januszewicz
Aldosteron – hormon o wielu obliczach**
Aldosteron – hormon with multiple faces
Klinika Nadci艣nienia T臋tniczego, Instytut Kardiologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Januszewicz
Streszczenie
W okresie ostatnich ponad 50 lat dokona艂 si臋 dynamiczny rozw贸j wiedzy, kt贸ry umo偶liwi艂 poznanie nowych w艂a艣ciwo艣ci biologicznych aldosteronu. Wykazano, 偶e opr贸cz istotnej roli w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej, aldosteron mo偶e wywiera膰 bezpo艣redni uszkadzaj膮cy wp艂yw na uk艂ad sercowo-naczyniowy niezale偶ny od angiotensyny II. W ostatnich latach poznano r贸wnie偶 inne pozanadnerczowe miejsca biosyntezy aldosteronu oraz r贸偶norodn膮 lokalizacj臋 receptor贸w dla aldosteronu. Odkrycia te doprowadzi艂y do szerokiego zastosowania bloker贸w receptor贸w mineralokortykoidowych w r贸偶nych stanach chorobowych uk艂adu sercowo-naczyniowego.
Summary
During the last 50 years a new biological properties of aldosterone were recognized. It was also found that besides important role in the water electrolyte metabolism aldosterone may directty influence cardiovascular system – independently from angiotensin II. Recently a novel sites of aldosterone biosyntesis and a new localisations of aldosterone receptors were recognized. These new findings allow to use more widely mineralocorticoid receptors blockers in the treatment of different cardiovascular diseases.
W 1954 r. Simpson i wsp. opublikowali prac臋, w kt贸rej opisali struktur臋 chemiczn膮 aldosteronu. Rok p贸藕niej Wettstein dokona艂 syntezy tego hormonu. Poznano w艂a艣ciwo艣ci aldosteronu, kt贸ry wytwarzany jest w warstwie k艂臋bkowatej nadnerczy i odgrywa istotn膮 rol臋 w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej.
Na przestrzeni ponad 50 lat dokona艂 si臋 nies艂ychanie dynamiczny post臋p w poznaniu nowych w艂a艣ciwo艣ci biologicznych aldosteronu. W zasadniczy spos贸b zmieni艂 nasze dotychczasowe zapatrywania na patofizjologiczne znaczenie tego hormonu (ryc. 1) (1, 2, 3, 4, 5).
Ryc. 1. Nast臋pstwa dzia艂ania aldosteronu.
Wykazano, 偶e aldosteron jest wytwarzany tak偶e poza nadnerczami i mo偶e wywo艂ywa膰 bezpo艣redni uszkadzaj膮cy wp艂yw na uk艂ad sercowo-naczyniowy niezale偶nie od angiotensyny II. Wykazano obecno艣膰 receptor贸w dla aldosteronu poza obr臋bem nerek w sercu, w naczyniach i w m贸zgu. Dzia艂anie aldosteronu przez wewn膮trzkom贸rkowe receptory dla mineralokortikoid贸w (MR) to klasyczny mechanizm na poziomie j膮drowego materia艂u genetycznego. Jego charakterystyczn膮 cech膮 jest op贸藕nione dzia艂anie. Pod koniec lat dziewi臋膰dziesi膮tych ubieg艂ego stulecia opisano szybki efekt aldosteronu. R贸偶ni si臋 od wy偶ej wspomnianego dzia艂ania i nie polega na interakcji z genomem kom贸rki (6, 7). Badania do艣wiadczalne dostarczy艂y dowod贸w, 偶e aldosteron jest wytwarzany w obr臋bie 艣ciany naczy艅 – w 艣r贸db艂onku i kom贸rkach mi臋艣ni g艂adkich naczynia (8, 9). Istniej膮 badania wskazuj膮ce, 偶e aldosteron mo偶e by膰 wytwarzany w obr臋bie serca, a tak偶e w o艣rodkowym uk艂adzie nerwowym (10, 11, 12). Wiele prac do艣wiadczalnych i klinicznych po艣wi臋cono wyja艣nieniu mechanizm贸w odpowiedzialnych za rozw贸j zmian w uk艂adzie sercowo-naczyniowym pod wp艂ywem aldosteronu.
Godne odnotowania s膮 badania Brilla i Webera pochodz膮ce z wczesnych lat dziewi臋膰dziesi膮tych ubieg艂ego wieku (13). Autorzy wykazali, 偶e u szczur贸w po jednostronnej nefrektomii pozostaj膮cych na diecie bogatosodowej, 8. tygodniowy wlew aldosteronu powodowa艂 wzrost zawarto艣ci kolagenu w mi臋艣niu sercowym. Efektu tego nie obserwowano u zwierz膮t, u kt贸rych ograniczono dow贸z sodu. Uzyskane wyniki wskazywa艂y, 偶e aldosteron przyczynia si臋 do w艂贸knienia w mi臋艣niu serca. Wp艂yw ten ujawnia艂 si臋 jedynie w warunkach nadmiernej poda偶y sodu. Ci sami autorzy stwierdzili, 偶e spironolakton zapobiega艂 w艂贸knieniu mi臋艣nia serca u badanych zwierz膮t, nie wp艂ywaj膮c na warto艣ci ci艣nienia krwi (14).
Na uwag臋 zas艂uguj膮 badania przeprowadzone u szczur贸w SHR, u kt贸rych spironolakton podawany przez 4 miesi膮ce zmniejsza艂 zawarto艣膰 kolagenu w 艣cianie aorty. Ulega艂 te偶 obni偶eniu stosunek kolagenu do elastyny w 艣cianie naczynia. Uzyskane wyniki sugeruj膮, 偶e blokada receptora aldosteronu mo偶e przyczyni膰 si臋 do zmniejszenia sztywno艣ci 艣ciany naczyniowej (9). Warto przytoczy膰 badania, kt贸re wykaza艂y, 偶e aldosteron zwi臋ksza ekspresj臋 receptor贸w angiotensyny II, nasila efekt presyjny angiotensyny II i przyczynia si臋 do przerostu kom贸rek mi臋艣ni g艂adkich w 艣cianie naczynia (15).
Ciekawe s膮 badania Rocha i wsp. przeprowadzone u szczur贸w SHRSP otrzymuj膮cych s贸l. Wykazano, 偶e spironolakton wywiera艂 ochronny wp艂yw na wyst膮pienie zmian naczyniowych w nerkach i znacz膮co zmniejsza艂 wydalanie albumin z moczem. Uzyskane wyniki wskazuj膮 na uszkadzaj膮cy wp艂yw aldosteronu na naczynia nerkowe w do艣wiadczalnym modelu nadci艣nienia t臋tniczego (16).
Interesuj膮ce s膮 r贸wnie偶 ostatnio opublikowane badania, w kt贸rych wykazano, 偶e u szczur贸w pozostaj膮cych na diecie bogatosodowej wlew aldosteronu powodowa艂 uszkodzenie podocyt贸w, stanowi膮cych istotny element bariery przes膮czania k艂臋buszkowego. Towarzyszy艂 temu wzrost ci艣nienia krwi i pojawienie si臋 bia艂komoczu. Antagonista receptora aldosteronu – eplerenon zapobiega艂 wyst膮pieniu tych zmian (17).
W 2006 r. wykazano po raz pierwszy tzw. szybki efekt dzia艂ania aldosteronu na uk艂ad naczyniowy u ludzi. W warunkach upo艣ledzonej funkcji 艣r贸db艂onka spowodowanej zahamowaniem syntazy tlenku azotu, aldosteron wywiera艂 dzia艂anie zw臋偶aj膮ce t臋tniczki nerkowe, przyczyniaj膮c si臋 do wzrostu oporu obwodowego (18). Wykazano niekorzystny wp艂yw aldosteronu na kom贸rki 艣r贸db艂onka naczyniowego pochodz膮ce z 偶y艂 i t臋tnic wie艅cowych cz艂owieka. Eplerenon zapobiega艂 powstaniu tych zmian (19). Wykazano te偶 w badaniach do艣wiadczalnych, 偶e aldosteron zmniejsza aktywno艣膰 syntazy tlenku azotu i w ten spos贸b wywiera niekorzystny wp艂yw na 艣cian臋 naczynia (20).
Wspomnie膰 nale偶y o badaniach przeprowadzonych na transgenicznym modelu myszy. U tych zwierz膮t nadmierna ekspresja syntazy aldosteronu powoduje zwi臋kszone st臋偶enie tego hormonu w sercu. Badania te wykaza艂y zaburzenia w kr膮偶eniu wie艅cowym bez jednoznacznych zmian struktury i czynno艣ci mi臋艣nia serca. S膮 to pierwsze obserwacje wskazuj膮ce, 偶e wytwarzany w mi臋艣niu serca aldosteron mo偶e upo艣ledza膰 adaptacj臋 kr膮偶enia wie艅cowego do zwi臋kszonego zapotrzebowania na krew (21).
Ciekawa jest obserwacja, 偶e aldosteron upo艣ledza wytwarzanie kom贸rek progenitorowych pochodz膮cych ze szpiku kostnego, odgrywaj膮cych wa偶n膮 rol臋 w zachowaniu integralno艣ci 艣r贸db艂onka (22). Przytoczone fakty ukaza艂y nowy, bardzo interesuj膮cy mechanizm dzia艂ania aldosteronu niezale偶ny od jego klasycznego mechanizmu nerkowego.
Na szczeg贸lne zainteresowanie zas艂uguj膮 badania, w kt贸rych stwierdzono, 偶e aldosteron wywiera stres oksydacyjny, wykazuje dzia艂anie prozapalne i prozakrzepowe (23, 24).
Jak ju偶 wspomniano, wykazano obecno艣膰 receptor贸w dla aldosteronu w o艣rodkowym uk艂adzie nerwowym. Antagoni艣ci tych receptor贸w zmniejszaj膮 reakcje presyjne, diurez臋 i wydalanie elektrolit贸w z moczem. Podanie aldosteronu do o艣rodkowego uk艂adu nerwowego u zwierz膮t do艣wiadczalnych powodowa艂o wzrost ci艣nienia krwi, kt贸remu zapobiega艂a blokada receptor贸w aldosteronu (25). Interesuj膮ce te偶 s膮 badania sugeruj膮ce, 偶e aldosteron zmniejsza aktywno艣膰 baroreceptor贸w (26, 27).
W艂a艣ciwo艣ci biologiczne aldosteronu od dawna sugeruj膮 mo偶liwo艣膰 jego udzia艂u w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego. Dotychczasowe badania nie dostarczy艂y jednak jednorodnych wynik贸w.
W drugiej po艂owie lat 50. ubieg艂ego stulecia Genest i wsp. wykazali, 偶e wydalanie aldosteronu w moczu u chorych z nadci艣nieniem t臋tniczym pierwotnym jest wzmo偶one. W oparciu o uzyskane wyniki okre艣lili nadci艣nienie t臋tnicze pierwotne jako stan 艂agodnego hiperaldosteronizmu (28). W kilka lat p贸藕niej grupa badaczy pod kierunkiem J.H. Laragh w Columbia Presbyterial Medical Center w Nowym Jorku wykaza艂a po raz pierwszy, 偶e sekrecja aldosteronu jest wybitnie wzmo偶ona u chorych ze z艂o艣liwym nadci艣nieniem t臋tniczym (29, 30). Nie stwierdzono natomiast wzrostu sekrecji tego hormonu u chorych z niepowik艂anym nadci艣nieniem pierwotnym. Trzeba doda膰, 偶e po raz pierwszy zastosowano w贸wczas opracowan膮 kilka lat wcze艣niej przez Ulicka i Liebermana czu艂膮 metod臋, kt贸ra pozwoli艂a na okre艣lenie sekrecji aldosteronu przez kor臋 nadnerczy (secretion rate) (31). Sformu艂owano hipotez臋, 偶e zwi臋kszona sekrecja aldosteronu u chorych z nadci艣nieniem z艂o艣liwym jest spowodowana zwi臋kszonym wytwarzaniem reniny. W wyniku ci臋偶kiego uszkodzenia nerek nie dochodzi do odpowiedniego zwi臋kszenia zwrotnego wch艂aniania sodu w odpowiedzi na wzmo偶on膮 sekrecj臋 aldosteronu. Uniemo偶liwia to zwi臋kszenie obj臋to艣ci wewn膮trznaczyniowej i zahamowanie na drodze ujemnego sprz臋偶enia zwrotnego sekrecji reniny. Jednoczesny wzrost reniny i aldosteronu nasila nadci艣nienie t臋tnicze i pog艂臋bia zmiany w nerkach, kt贸re z kolei nasilaj膮 zaburzenia humoralne. Powstaje mechanizm b艂臋dnego ko艂a.
Z kolei badania w艂asne (W.J.) przeprowadzone w II Klinice Chor贸b Wewn臋trznych wykaza艂y podwy偶szone wydalanie aldosteronu u chorych z nadci艣nieniem pierwotnym. Trzeba te偶 wspomnie膰, 偶e w pi艣miennictwie donoszono tak偶e o obni偶onym wydalaniu aldosteronu z moczem u chorych z nadci艣nieniem pierwotnym (33). Godne uwagi s膮 badania Schlaicha i wsp. przeprowadzone u os贸b z prawid艂owym ci艣nieniem krwi i obci膮偶aj膮cym wywiadem rodzinnym w kierunku nadci艣nienia t臋tniczego. Stwierdzono, 偶e zwi臋kszenie poda偶y sodu nie wywo艂ywa艂o u nich wyra藕nego obni偶enia sekrecji aldosteronu, a angiotensyna II powodowa艂a nadmiernie zwi臋kszone i d艂ugo utrzymuj膮ce si臋 wytwarzanie aldosteronu. Zmian tych nie obserwowano u os贸b bez obci膮偶aj膮cego wywiadu rodzinnego. Zdaniem autor贸w, stwierdzane zmiany mog膮 predysponowa膰 do rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego.
Bardzo interesuj膮ce s膮 badania prowadzone w ramach Framingham Offspring Study (35). Obejmowa艂y one 1688 os贸b z prawid艂owym ci艣nieniem krwi, a czas obserwacji wynosi艂 4 lata. Znaczenie tych bada艅 podkre艣la ich prospektywny charakter oraz du偶膮 liczebno艣膰 badanej populacji. Wykazano, 偶e wi臋ksze st臋偶enie aldosteronu w osoczu, mieszcz膮ce si臋 jeszcze w obr臋bie fizjologicznego zakresu normy (IV kwartyl vs I kwartyl), usposabia do rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego. Wyra偶ono przypuszczenie, 偶e wzrost ci艣nienia krwi m贸g艂 by膰 zwi膮zany z niekorzystnym, uszkadzaj膮cym wp艂ywem aldosteronu na uk艂ad naczyniowy, retencj膮 sodu, nasileniem dzia艂ania angiotensyny II, a tak偶e od o艣rodkowego dzia艂ania aldosteronu. Wzi臋to te偶 pod uwag臋 mo偶liwo艣膰 istnienia u niekt贸rych os贸b subklinicznie przebiegaj膮cego hiperaldosteronizmu. Zar贸wno w dyskusji autor贸w bada艅, jak i w komentarzu redakcyjnym podkre艣lono znaczenie patofizjologicznego dzia艂ania aldosteronu w zale偶no艣ci od dowozu sodu w diecie (36).
Przy zmniejszonym dowozie sodu do ustroju sekrecja aldosteronu wzrasta – nie towarzyszy temu wzrost ci艣nienia krwi. W tej sytuacji aldosteron s艂u偶y utrzymaniu homeostazy. Przy nadmiernej poda偶y sodu, kiedy zawodz膮 mechanizmy obni偶aj膮ce sekrecj臋 aldosteronu, hormon ten przyczynia si臋 do rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego i zmian w uk艂adzie sercowo-naczyniowym.
Trafnie sformu艂owano pytanie dotycz膮ce relacji s贸d – aldosteron jako „les liaisons dangereuse?” Zwr贸cono uwag臋, 偶e w populacji Indian Yanomamo, spo偶ywaj膮cych po偶ywienie o bardzo ma艂ej zawarto艣ci soli, obserwuje si臋 znaczny wzrost st臋偶enia aldosteronu w osoczu. Przy czym nie stwierdza si臋 nadci艣nienia t臋tniczego (37). Obserwacja ta podkre艣la celowo艣膰 bada艅 nad rol膮 aldosteronu w rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego w r贸偶nych pod wzgl臋dem etnicznym populacjach.
Istniej膮 badania wskazuj膮ce, 偶e u os贸b z oty艂o艣ci膮 trzewn膮 i nadci艣nieniem t臋tniczym st臋偶enie aldosteronu w osoczu jest podwy偶szone w por贸wnaniu z osobami z prawid艂ow膮 mas膮 cia艂a i prawid艂owym ci艣nieniem krwi. Badania do艣wiadczalne wykaza艂y, 偶e utleniona pochodna kwasu linolowego (EKODE) wytwarzana w adipocytach pobudza sekrecj臋 aldosteronu w kom贸rkach kory nadnerczy szczura (38, 39). Stwierdzono te偶, 偶e u ludzi st臋偶enie EKODE w osoczu wykazywa艂o korelacj臋 ze st臋偶eniem aldosteronu. Zale偶no艣膰 ta by艂a bardziej wyra偶ona u os贸b rasy czarnej, u kt贸rych obserwowano korelacj臋 st臋偶enia EKODE z ci艣nieniem krwi skurczowym.
Przytoczone badania ukazuj膮 nowy mechanizm regulacji sekrecji aldosteronu. Rzucaj膮 te偶 nowe 艣wiat艂o na mo偶liwy udzia艂 tego hormonu w rozwoju nadci艣nienia u os贸b oty艂ych (40, 41, 42).
Warto w tym miejscu odnotowa膰 badania autor贸w ameryka艅skich obejmuj膮cych 397 Afroamerykan贸w. Stwierdzono, 偶e st臋偶enie aldosteronu w osoczu wykazywa艂o istotn膮 korelacj臋 z obwodem talii, st臋偶eniem cholesterolu, trigliceryd贸w, insuliny i wielko艣ci膮 wska藕nika insuliooporno艣ci. Spo艣r贸d os贸b badanych u 17% stwierdzono zesp贸艂 metaboliczny. W tej podgrupie chorych st臋偶enie aldosteronu by艂o podwy偶szone, a aktywno艣膰 reninowa osocza nie by艂a zmieniona. Uzyskane wyniki sugeruj膮, 偶e zwi膮zek aldosteronu z ci艣nieniem krwi i zaburzeniami metabolicznymi mo偶e mie膰 znaczenie w rozwoju nadci艣nienia t臋tniczego u os贸b oty艂ych w badanej populacji Afroamerykan贸w (43).
Ponadto autorzy podaj膮, 偶e stosunkowo wysokie st臋偶enie aldosteronu i niska aktywno艣膰 reninowa mo偶e by膰 u tych os贸b 艂agodnym wariantem pierwotnego hiperaldosteronizmu. Inni autorzy wykazali, 偶e u kobiet z oty艂o艣ci膮 i nadci艣nieniem t臋tniczym poziom reninowy by艂 obni偶ony, a wska藕nik aldosteron/renina by艂 podwy偶szony w por贸wnaniu z kobietami z prawid艂ow膮 mas膮 cia艂a. M贸wi膮c o potencjalnej roli aldosteronu w rozwoju zaburze艅 metabolicznych, warto odnotowa膰 badania przeprowadzone na myszach pozbawionych apolipoproteiny E – modelu mia偶d偶ycy do艣wiadczalnej. U tych zwierz膮t aldosteron zwi臋ksza艂 st臋偶enie oksydowanych cz膮steczek cholesterolu LDL w makrofagach i nasila艂 zmiany mia偶d偶ycowe (44). Blokada receptora aldosteronu zmniejsza艂a nasilenie stresu oksydacyjnego, odczynu zapalnego i rozleg艂o艣ci zmian mia偶d偶ycowych.
Pierwotny hiperaldosteronizm, najcz臋stsza posta膰 nadci艣nienia t臋tniczego uwarunkowanego hormonalnie, wci膮偶 znajduje si臋 w centrum zainteresowania wielu o艣rodk贸w klinicznych. Du偶膮 rol臋 w poznaniu patofizjologii i kliniki pierwotnego hiperaldosteronizmu odegra艂y pionierskie badania F. Kokota i wsp. (45, 46, 47). Wybitny klinicysta W. Hartwig w swojej monografii „Endokrynologia praktyczna” pisa艂: „Niezwykle pouczajac膮 i praktycznie wa偶n膮 publikacj膮 o pierwotnym hiperaldosteronizmie przedstawili Kokot i Kuska w 1972 r. Opisano 34 przypadki tej choroby” (48). Autorzy podali wnikliwy opis zaburze艅 gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, a tak偶e objaw贸w klinicznych tej postaci wt贸rnego nadci艣nienia t臋tniczego. Du偶e znaczenie mia艂o opracowanie przez F. Kokota nowoczesnych metod oznaczania reniny i aldosteronu.
Bardzo wa偶na by艂a obserwacja F. Kokota i wsp., 偶e u ponad po艂owy obserwowanych chorych z przerostem gruczolakowatym warstwy k艂臋bkowatej nadnerczy obserwowano przerost rdzenia nadnerczy. Zdaniem autor贸w, obserwacja ta mo偶e sugerowa膰 rol臋 adrenaliny i noradrenaliny w przewlek艂ej stymulacji aldosterogenezy prowadz膮cej wt贸rnie do przerostu i autonomizacji czynno艣ciowej warstwy k艂臋bkowatej nadnerczy (49).
W kolejnych latach zaznaczy艂 si臋 istotny post臋p w diagnostyce pierwotnego hiperaldosteronizmu (50, 51). Dzi臋ki opracowaniu wska藕nika aldosteron/renina, cz臋sto艣膰 rozpoznania pierwotnego hiperaldosteronizmu wybitnie wzros艂a. Szacuje si臋, 偶e wyst臋puje on u ok. 10% chorych z nadci艣nieniem t臋tniczym. Poznano te偶 uwarunkowania genetyczne tej choroby, co pozwoli艂o wyodr臋bni膰 postacie kliniczne r贸偶ni膮ce si臋 obrazem klinicznym i wymagaj膮cych odr臋bnego post臋powania terapeutycznego (52).
Wykazano, 偶e uszkadzaj膮cy wp艂yw aldosteronu sprawia, 偶e u chorych tych stwierdza si臋 bardziej nasilone zmiany w uk艂adzie sercowo-naczyniowym w por贸wnaniu z chorymi z nadci艣nieniem pierwotnym (53, 54, 55, 56). Szersze om贸wienie problematyki tej postaci nadci艣nienia wt贸rnego wywo艂anej nadmiarem aldosteronu wykracza poza ramy tego opracowania. Temu zagadnieniu po艣wi臋cono wiele interesuj膮cych opracowa艅 pogl膮dowych w rodzimym pi艣miennictwie (57, 58, 59, 60). W najnowszym artykule redakcyjnym F. Kokot i wsp. omawiaj膮 trudno艣ci zwi膮zane z rozpoznaniem pierwotnego hiperaldosteronizmu. Akcentuj膮, 偶e jest to zesp贸艂 o niejednorodnej patogenezie, przy czym klasyczne objawy kliniczne, a zw艂aszcza hipokaliemia, wyst臋puj膮 jedynie u 20-40% chorych.
Ko艅cz膮c, pisz膮: „Pytanie – czy mamy do czynienia z epidemi膮 pierwotnego hiperaldosteronizmu i wynikaj膮c膮 z niej potrzeb臋 opracowania nowych strategii diagnostycznych – jest przedmiotem kontrowersyjnych pogl膮d贸w” (61).
W ostatnich latach obserwuje si臋 wzrost zainteresowania antagonist膮 receptora aldosteronu – spironolaktonem. Lek ten zosta艂 wprowadzony do praktyki klinicznej w latach sze艣膰dziesi膮tych. Odznacza艂 si臋 艂agodnym dzia艂aniem moczop臋dnym i hipotensyjnym. Z wyj膮tkiem chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem, rzadko by艂 stosowany w terapii nadci艣nienia t臋tniczego.
O nowym miejscu spironalaktonu w terapii chor贸b uk艂adu sercowo-naczyniowego zadecydowa艂y wyniki badania znanego pod akronimem RALES. Stwierdzono mianowicie, 偶e do艂膮czenie do konwencjonalnego leczenia spironolaktonu u chorych z niewydolno艣ci膮 serca, ryzyko zgonu by艂o mniejsze o 30% ni偶 u chorych otrzymuj膮cych placebo. Obserwowano tak偶e zmniejszenie cz臋sto艣ci hospitalizacji oraz spowolnienie post臋pu choroby (62).
Korzystny wp艂yw blokady receptora aldosteronu cz臋艣ciowo wi膮zano z zahamowaniem w艂贸knienia w mi臋艣niu serca. Wskazywa艂o na to obserwowane u tych chorych obni偶enie st臋偶enia w osoczu aminoko艅cowego peptydu prokolagenu III – b臋d膮cego wska藕nikiem procesu w艂贸knienia. Przedmiotem zainteresowania by艂y te偶 badania, w kt贸rych stwierdzono, 偶e spironolakton korzystnie wp艂ywa na czynno艣膰 艣r贸db艂onka u chorych z niewydolno艣ci膮 serca.
Du偶o uwagi w ostatnich latach po艣wi臋cono nowemu, wysoce selektywnemu antagoni艣cie receptora aldosteronu – eplerenowi. W znacznym stopniu pozbawiony jest niepo偶膮danych dzia艂a艅 zwi膮zanych ze stosowaniem spironolaktonu (63). Dotychczasowe badania kliniczne wykaza艂y du偶膮 skuteczno艣膰 i dobr膮 tolerancj臋 eplerenonu w leczeniu nadci艣nienia t臋tniczego. Trzeba tu odnotowa膰 wyniki badania znanego pod akronimem EPHESUS. Wykazano, 偶e lek ten u chorych z dysfunkcj膮 lewej komory po przebytym zawale serca zmniejsza og贸ln膮 艣miertelno艣膰 o 15% z przyczyn sercowo-naczyniowych i nag艂ych zgon贸w z przyczyn sercowych o 21% (64).
Warto wspomnie膰 o badaniach maj膮cych na celu ocen臋 wp艂ywu blokady aldosteronu na wyst臋powanie zaburze艅 rytmu serca (65). Badania randomizowane, w uk艂adzie naprzemiennym z u偶yciem placebo dotyczy艂y 76 chorych z chorob膮 niedokrwienn膮 serca bez objaw贸w niewydolno艣ci serca. Spironolakton do艂膮czony do konwencjonalnego leczenia spowodowa艂 u tych chorych istotne zmniejszenie cz臋sto艣ci wyst臋powania ekstrasystolii komorowej (o 75% w por贸wnaniu z chorym otrzymuj膮cymi placebo). Obserwowano te偶 skr贸cenie odc. QT oraz umiarkowanie wyra偶one obni偶enie st臋偶enia w osoczu aminoko艅cowego prokolagenu III.
Autorzy sugeruj膮, 偶e korzy艣ci zwi膮zane z blokad膮 aldosteronu mog膮 by膰 spowodowane tym, 偶e aldosteron nasila w艂贸knienie mi臋艣nia serca oraz obni偶a st臋偶enie potasu w osoczu, co mo偶e sprzyja膰 wyst臋powaniu arytmii.
L.R. Krakoff w artykule redakcyjnym zatytu艂owanym „Czy aldosteron jest hormonem proarytmicznym” szeroko omawia potencjalne korzy艣ci i ograniczenia ze stosowania spironolaktonu u chorych obci膮偶onych ryzykiem wyst臋powania zaburze艅 rytmu serca (66).
W ostatnich latach opublikowano badania, kt贸re wykaza艂y, 偶e u chorych z opornym nadci艣nieniem t臋tniczym do艂膮czenie spironolaktonu do nieskutecznego zestawu wielolekowego istotnie poprawia kontrol臋 ci艣nienia krwi (67, 68, 69, 70). Wy艂oni艂a si臋 ciekawa koncepcja, 偶e aldosteron mo偶e przyczynia膰 si臋 do rozwoju opornego na leczenie hipotensyjne nadci艣nienia t臋tniczego. Trzeba pami臋ta膰, 偶e hormon ten sprzyja retencji sodu i wody – wzrostowi obj臋to艣ci wewn膮trznaczyniowej b臋d膮cej cz臋st膮 przyczyn膮 oporno艣ci na leczenie hipotensyjne. Przypuszcza si臋, 偶e skuteczno艣膰 blokady receptora aldosteronu mo偶e by膰 zwi膮zana z nasileniem efektu diuretycznego, stosowanego u tych chorych leku moczop臋dnego. Nie mo偶na jednak zapomina膰 o wielokierunkowym dzia艂aniu aldosteronu niekorzystnie wp艂ywaj膮cym na uk艂ad sercowo-naczyniowy. Mo偶na przypuszcza膰, 偶e blokada aldosteronu mo偶e poprzez wyeliminowanie tych wp艂yw贸w przyczynia膰 si臋 do poprawy kontroli ci艣nienia krwi.
Opisuj膮c kilka dekad bada艅 nad aldosteronem w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego i innymi stanami chorobowymi, nale偶y podkre艣li膰 cenny wk艂ad wielkiej osobowo艣ci prof. Franciszka Kokota do bada艅 nad tym hormonem. Zas艂ug膮 prof. F. Kokota by艂o to, 偶e swoje badania zapocz膮tkowa艂 w nie艂atwej sytuacji dla polskiej nauki, kiedy na 艣wiecie dopiero kszta艂towa艂a si臋 wiedza o tym hormonie. Osi膮gni臋cia Profesora sprawi艂y, 偶e Jego osoba zwi膮zana jest trwale z badaniami nad aldosteronem – hormonem o wielu obliczach.

**Praca dedykowana Prof. dr hab. med., dr h.c. multipl. Franciszkowi Kokotowi z okazji 80 rocznicy urodzin.
Pi艣miennictwo
1. Young MJ, Funder JW: Mineralocorticoid receptors and pathophysiological roles for aldosterone In the cardiovascular system. J Hypertens 2002; 20, 1465-1468.
2. Rocha R, Funder JW: The pathophysiology of aldosterone in the cardiovascular system. Ann NY Acad Sci 2002; 970, 89-100.
3. Sanz-Rosa D et al.: Participation of aldosterone in the vascular inflammatory response of spontaneously hypertensive rats: role of the NFK B/KB system. J Hypertens 2005; 23, 1167-1172.
4. Rossi GP et al.: Aldosterone as a cardiovascular risk factor. Trends in Endocr and Metab 2005; 16, 104-107.
5. Fuller PJ, Young MJ: Mechanisms of mineralocorticoid action. Hypertension 2005; 46, 1227-1235.
6. Christ M et al.: Rapid effects of aldosterone on sodium transport in vascular smooth muscle cells. Hypertension 1995; 25, 117-123.
7. Losel R et al.: Rapid effects of aldosterone on vascular cells: clinical implications. Steroids 2004; 69, 575-578.
8. Takeda Y et al.: Production of aldosterone In isolated rat blood vessels. Hypertension 1995. 25, 170-173.
9. Takeda Y et al.: Vascular aldosterone In genetically hypertensive rats. Hypertension 1997; 29, 45-48.
10. Dekcayare C et al.: Cardiac aldosterone production and ventricular remodeling. Kidney Int 2000; 57, 1346-1351.
11. Takeda Y et al.: Cardiac aldosterone production in genetically hypertensive rats. Hypertension 2000; 36, 495-500.
12. Gomez-Sanchez CE et al.: Aldosterone biosynthesis in the rat brain. Endocrinology 1997; 138, 3369-2273.
13. Brilla CG, Weber KT: Mineralocorticoid excess, dietary sodium and myocardial fibrosis. J Lab Clin Med 1992; 120, 891-901.
14. Brilla CG, Matsubara LS, Weber KT: Antifibrotic effects of spironolactone in preventing myocardial fibrosis in systemic arterial hypertension. Am J Cardiol 1993; 71, 12A-16A.
15. Ulian ME, Schelling JR, Linas SL: Aldosterone enhances angiotensin II receptor binding and inosibol phosphate responses. Hypertension 1992; 20, 67-73.
16. Rocha R et al.: Role of aldosterone in renal vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension 1999; 33 (II), 232-237.
17. Shibata S et al.: Podocyte as target for aldosterone, role of oxidative stress and Sg K1. Hypertension 2007; 49, 355-364.
18. Schmidt BMW eet al.: Rapid nongenomic effects of aldosterone on the renal vasculature in humans. Hypertension 2006; 47, 650-656.
19. Hillebrand V et al.: Dose-dependent endothelial cell growth and stiffening by aldosterone protection by eplerenone. J Hypertens 2007; 25, 639-647.
20. Nagata D et al.: Molecular mechanizm of the inhibitory effect of aldosterone on endothelial NO synthase activity. Hypertension 2006; 48, 165-171.
21. Garnier A et al.: Cardiac specific increase In aldosterone production induces coronary dysfunction In aldosterone synthase – transgenic mice. Circulation 2004; 110, 1819-1825.
22. Marumo T et al.: Aldosterone impairs bone-marrow-derived progenitur cell formation. Hypertension 2006; 48, 490-496.
23. Brown NJ et al.: Aldosterone modulates plasminogen activator inhibitor-1 and glomerulosclerosis In vitro. Kidney Int 2000; 58, 1219-1227.
24. Brown NJ: Aldosterone and vascular inflammation. Hypertension 2008; 51, 161-167.
25. Gomez-Sanchez EP: Mineralocorticoid modulation of central control of blood pressure. Steroids 1995; 60, 69-72.
26. Wang W: Chronic Administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension 1994; 24, 571-575.
27. Yee KM, Struthers AD: Aldosterone blunts baroreflex response in man. Clin Sci 1998; 95, 687-692.
28. Genest J et al.: Human arterial hypertension: a state of mild chronic hyperaldosteronism? Science 1956; 123, 503-505.
29. Laragh JH et al.: Aldosterone secretion and primary and malignant hypertension. J Clin Invest 1960; 39, 1091-1106.
30. Laragh JH et al.: Electrolyte metabolizm and aldosterone secretion in benign and malignant hypertension. Ann Intern Med 1968; 53, 259-279.
31. Ulick S, Laragh JH, Lieberman S: The isolation of a urinary metabolite of aldosterone and ist use to measuire the rate of secretion of aldosterone by the adrenal cortex in man. Tr A Am Physicians 1958; 71, 225.
32. Januszewicz W: Wydalanie aldosteronu w moczu u chorych z nadci艣cnieniem t臋tniczym. Pol Arch Med. Wewn 1965; 35, 47-52.
33. Walker WG et al.: Relation between blood pressure and rennin substrate, angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory subjects. Hypertension 1979; 1, 287-291.
34. Schlaich MP et al.: Altered aldosterone response to salt intake and angiotensin II infusion in young normotensive men with parental history of arterial hypertension. J Hypertens 2002; 20, 117-121.
35. Vason RS et al.: Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med 2004; 351, 33-41.
36. Dluhy RG, Williams GH: Aldosterone – villan or bystander. N Engl J Med 2004; 351, 8-10.
37. Oliver WJ, Cohen EL, Neel JW: Blood pressure, sodium intake, and sodium related hormones in Yanomamo Indians, a „no-salt” culture. Circulation 1975; 52, 146-156.
38. Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM: Epoxy-keto derivative of linoleic acid stimulates aldosterone secretion. Hypertension 2004; 43, 358-363.
39. Goodfriend TL, Egan BM, Kelly DE: Aldosterone and obesity. Endocr Res 1998; 24, 789-796.
40. Hyla-Klekot L, Pulcer B, Kokot F: Uk艂ad renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) – nowe aspekty patogenetyczne i lecznicze. Cz臋艣膰 I. Prorenina-renina i jej receptory. Konwertaza 2 angiotensyny 1-10, angiotensyna 1-7 i jej receptor, trzewna tkanka t艂uszczowa jako 藕r贸d艂o syntezy ogniw uk艂adu RAA. Nadci艣nienie T臋tnicze 2007; 11, 242-247.
41. Januszewicz W, Januszewicz A, Prejbisz A: Udzia艂 aldosteronu w patogenezie nadci艣nienia t臋tniczego – implikacje praktyczne. Terapia 2008; 211/212/23-26.
42. Redon J et al.: Mechanisms of hypertension In the cardiometabolic syndrome. J Hypertens 2009; 27, 441-451.
43. Kidambi S et al.: Association of adrenal steroids with hypertension and the metabolic syndrome. Hypertension 2007; 29, 704-711.
44. Keidar S et al.: Aldosterone administration to mice stimulates macrophage NADPH oxidase and increases atherosclerosis development: a possible role for angiotensin-converting enzyme and the receptors for angiotensin II and aldosterone. Circulation 2004; 109, 2213-2220.
45. Kokot F et al.: Diagnostische Bedentung der Reninaktivitäts – bestimmung im Plasma von hypertonikern. Zschr Inn Med 1968; 23, 105-109.
46. Kokot F et al.: Der primare Aldosteronismus im Bilde eigener Beobachtungen Zschr Inn Med. 1971; 26, 601-604.
47. Kokot F, Kuska J: About some aspects of plasma renin activity estimations in hypertensive patients. Cor Vasa 1972; 14, 22-32.
48. Hartwig W: Endokrynologia kliniczna. Pa艅stwowy Zak艂ad Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1989.
49. Kuska J et al.: Rodzaj patologii nadnerczowej a stan biochemiczny i kliniczny chorych z zespo艂em pierwotnego hiperaldosteronizmu. Endokr Pol 1981; 32, 403-413.
50. Stowasser M et al.: High rate of detection of primary aldosteronism, including surgically treatable forms, after „non selective” screening of hypertensive patients. J Hypertens 2003; 21, 2149-2157.
51. Rossi GP, Pessina AC, Heagerty AM: Primary aldosteronism: an update on screening, diagnosis and treatment. J Hypertens 2008; 26, 613-621.
52. Mulatero P, Morello F, Veglio F: Genetics of primary aldosteronism. J Hypertens 2004; 22, 663-670.
53. Milliez P, Girerd X, Plouin PF: Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45, 1243-1248.
54. Rossi GP et al.: Renal damage in primary aldosteronism. Results of the PAPY study. Hypertension 2006; 48, 232-238.
55. Holaj R et al.: Increased intima-media thickness of the common carotid artery in primary aldosteronism in comparison with essential hypertension. J Hypertens 2007; 25, 1451-1457.
56. Bernini G et al.: Arteria stiffness, infima-media thickness and carotid artery fibrosis In patients with primary aldosteronism. J Hypertens 2008; 26, 2399-2405.
57. Dobrucki T et al.: Aldosteron – hormon o nowym obliczu. Nadci艣nienie T臋tnicze 2003; 7, 271-279.
58. Prejbisz A et al.: Diagnostyka pierwotnego hiperaldosteronizmu – dyskusja wci膮偶 trwa. Cz臋艣膰 I. Nadci艣nienie T臋tnicze 2004; 8, 205-214.
59. Prejbisz A et al.: Diagnostyka pierwotnego hiperaldosteronizmu – dyskusja wci膮偶 trwa – cz臋艣膰 II. Nadci艣nienie T臋tnicze 2004; 8, 293-296.
60. G艂uszek J: Aldosteron – czynnik ryzyka zmian w uk艂adzie sercowo-naczyniowym. Korzy艣ci wynikaj膮ce z blokady receptor贸w aldosteronu. Terapia 2006; 181/182, 15-19.
61. Kokot F, Hyla-Klekot L: Zesp贸艂 pierwotnego hiperaldosteronizmu – dlaczego rozpoznanie jest trudne? Nadci艣nienie T臋tnicze 2008; 12, 79-79.
62. Pitt B et al.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality In patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341, 709-717.
63. Januszewicz W, Prejbisz A, Januszewicz A: Eplerenon. Prob Ter Monitor 2004; 15, 114-126.
64. Pitt B et al.: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, In patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348, 1309-1321.
65. Shah NC et al.: Spironolactone has antiarrhytmic activity in ischaemic cardiac patients without cardiac failure. J Hypertens 2007; 25, 2345-2351.
66. Krakoff LR: Is aldosterone a pro-arrhytmic hormone. J Hypertens 2007; 25, 2207-2208.
67. Pimenta E et al.: Aldosterone excess and resistant to 24h blood pressure control. J Hypertens 2007; 25, 2131-2137.
68. Chapman N et al.: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007; 49, 839-845
69. Zannad F: Aldosterone antagonist therapy in resistant hypertension 2007; 25, 747-750.
otrzymano: 2009-07-17
zaakceptowano do druku: 2009-09-02

Adres do korespondencji:
*Andrzej Januszewicz
Klinika Nadci艣nienia T臋tniczego Instytut Kardiologii w Warszawie
ul. Alpejska 42, 04-628 Warszawa
tel.: (0-22) 34-34-339
e-mail: a.januszewicz@ikard.pl

Post阷y Nauk Medycznych 10/2009
Strona internetowa czasopisma Post阷y Nauk Medycznych

Pozosta艂e artyku艂y z numeru 10/2009: