Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2009, s. 764-770
Jacek Borawski, *Michał Myśliwiec
Nowe właściwości farmakologiczne heparyny i sulodeksydu**
New pharmacological effects of heparin and sulodexide
Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Michał Myśliwiec
Streszczenie
Heparyna niefrakcjonowana, drobnocząsteczkowa i pentasacharydy są stosowane powszechnie w stanach nadkrzepliwości krwi i powikłaniach zakrzepowych. W artykule przedstawiono główne mechanizmy antykoagulacyjne tych leków, ich nowopoznane właściwości przeciwzapalne oraz wpływ na inne układy biologiczne. Podkreślono nowe efekty hemostatyczne, aktywację wielopotencjalnych czynników wzrostowych oraz różnice dotyczące zjawisk podczas zabiegów hemodializy z użyciem heparyny niefrakcjonowanej lub drobnocząsteczkowej. Przedstawiono również wyniki badań wskazujących na plejotropowe właściwości leku heparynopodobnego – sulodeksydu oraz nowe mechanizmy jego działania antykoagulacyjnego. W pracy podkreślono, iż heparyna wywiera również działanie przeciwzapalne oraz zmniejsza uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, co przyczynia się do zmniejszenia powikłań kardiogennych i uwalniania cytokin prozapalnych u chorych po zawale mięśnia sercowego. Stosowanie enoksaparyny zamiast tradycyjnej heparyny jest korzystniejsze dla chorego w trakcie hemodializy i zmniejsza ryzyko powikłań zakrzepowych w okresie międzydializacyjnym.
Summary
Unfractionated heparin (UFH), its low-molecular-weight derivates (LMWHs) and pentasaccharides are commonly used to inhibit blood coagulation in various prothrombotic clinical settings. We reviewed their general anticoagulant characteristics, emerging anti-inflammatory effects and influence on important intrinsic biological systems, with emphasis on novel hemostatic actions, intriguing activation of pleiotropic growth factors and disparities of the effects during UFH- and LMWH-anticoagulated hemodialysis procedures. Recently discovered pleiotropic actions and new antihemostatic mechanisms of heparin-like drug – sulodexide in humans were also described. In this review it was also stressed that heparin is characterized by antiinflammatory properties and reduces the ischaemia – reperfusion demage. Therefore haparin is responsible for decreasing of cardiogenic complications and reduction of proinflammatory cytokines in patients after myocardial inforaction. Enoxaparin is better for patients during hemodialysis and also reduces the trombotic risk in the interdialytic period.
Heparyna – po blisko 100 latach od jej odkrycia – nadal pełni ważną rolę we współczesnej medycynie, pozostając podstawowym lekiem antykoagulacyjnym i ulegając ciągłym przemianom biotechnologicznym i udoskonaleniom. W ostatnich latach dokonywane są również odkrycia dodatkowych i często fascynujących właściwości farmakologicznych i klinicznych heparyny i jej pochodnych.
HEPARYNA JAKO ANTYKOAGULANT
Heparyna niefrakcjonowana (unfractionated heparin, UFH) jest łańcuchowym glikozoaminoglikanem (GAG) składającym się naprzemiennie z reszt D-glukozaminy i kwasów uronowych, pozyskiwanym tradycyjnie z tkanek zwierzęcych (gł. płuca wołu lub owcy, błona śluzowa jelita świni). Masa cząsteczkowa (m. cz.) preparatów UFH jest niejednorodna i wynosi średnio 15 000 D. Podstawowymi mechanizmami działania antykoagulacyjnego UFH są: 1) nasilanie (ok. 1000-krotnie) hamowania aktywnych czynników krzepnięcia krwi (gł. trombina – cz. IIa oraz cz. Xa) przez antytrombinę, 2) uwalnianie inhibitora zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) ze śródbłonka naczyniowego (ok. 30% całkowitego efektu antykoagulacyjnego) oraz 3) zmniejszanie ekspresji i uwalniania czynnika tkankowego (tissue factor, TF) z komórek śródbłonka i makrofagów (1, 2, 3, 4).
Heparyny drobnocząsteczkowe (low molecular weight heparins, LMWHs) – stosowane od blisko 30 lat, a obecnie jako antykoagulant „z wyboru” w wielu sytuacjach klinicznych – są wynikiem biotechnologicznego przetworzenia UFH (gł. depolimeryzacja chemiczna lub enzymatyczna, hydroliza) i składają się z przynajmniej 18 jednostek cukrowych; ich m. cz. wynosi średnio 5000 D (1/3 m. cz. UFH). Działanie LMWHs różni się od efektów UFH głównie pod względem: 1) bardziej wybiórczego wpływu na cz. Xa i mniejszego powinowactwa do antytrombiny; 2) mniejszego wiązania z białkami osocza krwi i komórkami śródbłonka oraz 3) braku „wyczerpania” śródbłonkowych zasobów TFPI podczas długotrwałego podawania podskórnego (subcutaneous, sc) LMWH w porównaniu do obserwowanego podczas dożylnego (intravenous, iv) leczenia UFH. W odróżnieniu od UFH, stosowanie LMWHs nie wymaga zwykle uciążliwego laboratoryjnego monitorowania stopnia antykoagulacji krwi (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, czas krzepnięcia krwi pełnej) oraz charakteryzuje się łatwością i dogodnością podawania leku (sc w okolicę brzucha lub uda, 1-2 razy na dobę) (1, 2, 3, 4, 5).
Obecnie dostępne LMWHs (np. dalteparyna, enoksaparyna, nadroparyna) różnią się od siebie pod względem powinowactwa do osoczowych czynników krzepnięcia (m.in. proporcją aktywności anty-Xa/anty-IIa), zdolnością wiązania do innych białek osocza krwi, śródbłonka naczyń oraz do aktywacji plejotropowych czynników wzrostowych. Według stanowiska głównych agencji dozoru farmaceutycznego, każda z LMWHs stanowi lek o odrębnych właściwościach molekularnych, farmakologicznych i klinicznych. Wysokoselektywną „LMWH II-giej generacji” jest bemiparyna, która charakteryzuje się proporcją aktywności anty-Xa/anty-IIa> 4 i średnią m. cz. <4000 D (1, 2, 3, 4, 5).
Pentasacharydy są syntetycznymi, selektywnymi inhibitorami cz. Xa, zawierającymi jedynie „centrum aktywne” heparyny, odpowiedzialne za specyficzną i niezbędną dla ich działania antykoagulacyjnego aktywację antytrombiny przeciwko cz. Xa (tzw. antithrombin-dependent FXa inhibitors). Właściwość ta różni pentasacharydy od tzw. bezpośrednich doustnych antagonistów cz. Xa, takich jak riwaroksaban czy apiksaban. Intensywnie badanymi obecnie pentasacharydami są fondaparynuks i idraparynuks. Różnią się one czasem biologicznego półtrwania (po podaniu sc odpowiednio 17 h i 80 h), nie wiążą się z innymi białkami osocza i śródbłonkiem naczyń oraz mogą być stosowane u chorych z „immunologiczną” małopłytkowością poheparynową typu II (heparin-induced trombocytopenia type II, HIT-II). Z praktycznego punktu widzenia szczególnie atrakcyjna jest wizja podawania w przyszłości idraparynuksu 1 raz na tydzień, zamiast hemostatycznie niestabilnego i uciążliwego leczenia tradycyjnymi antagonistami witaminy K (warfaryna, acenokumarol). Wymaga to jednak ustalenia skuteczności, bezpieczeństwa i właściwych wskazań klinicznych do stosowania pentasacharydów (2, 3, 4).
HEPARYNA JAKO LEK PRZECIWZAPALNY
Obserwacje kliniczne sugerujące przeciwzapalny wpływ heparyny zostały dokonane po raz pierwszy w latach 60. Stwierdzono wówczas zmniejszenie objawów astmy oskrzelowej u chorych leczonych dożylną UFH. Kolejne badania wykazały korzystny, zależny od dawki wpływ UFH i LMWH podawanych w nebulizacji na przebieg astmy (również powysiłkowej i steroidoopornej) i zaostrzenia choroby obturacyjnej płuc. W latach 90. wykazano korzystny, choć niewielki, wpływ UFH na przebieg kliniczny i proces gojenia we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz w oparzeniach skóry i dróg oddechowych (6, 7, 8, 9). Badania na zwierzętach wykazały znaczną skuteczność UFH, LMWH oraz pochodnych (np. N-acetyloheparyna, heparyna O-desulfonowana) w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym; obserwowano, m.in. zmniejszenie obszaru martwicy mięśnia sercowego i napływu neutrofili, efekt antyarytmiczny i poprawę funkcji śródbłonka naczyń wieńcowych (6, 7, 8, 9). Badania kliniczne u osób operowanych w sercowo-płucnym krążeniu pozaustrojowym wykazały zależne od dawki UFH zmniejszenie częstości zawału serca, konieczności podawania leków inotropowych, długotrwałej sztucznej wentylacji, innych powikłań kardiogennych oraz niższe stężenie takich cytokin prozapalnych, jak interleukina-6 i czynnik martwicy nowotworów-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) (6, 7, 8, 9). Pomimo tych obiecujących wyników, heparyna nie stała się powszechnie stosowanym lekiem „przeciwzapalnym”, głównie ze względu na ryzyko powikłań krwotocznych, osteoporozy i hipoaldosteronizmu.
Mechanizm działania przeciwzapalnego heparyny jest złożony i niewystarczająco poznany. Istotne w nim są liczne swoiste oraz niespecyficzne interakcje leku z różnymi substancjami organizmu, które zależą z kolei od obecności pewnych sekwencji strukturalnych (np. pentasacharyd odpowiedzialny za wiązanie antytrombiny), masy cząsteczkowej oraz wartości i gęstości ujemnego ładunku elektrycznego heparyny (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Do najlepiej poznanych efektów przeciwzapalnych tego leku należą:
? konsekwencje interakcji z licznymi białkami wiążącymi heparyną (heparin-binding proteins, HBPs),
? hamowanie adhezji neutrofili do śródbłonka naczyń,
? wpływ na transkrypcyjny czynnik jądrowy κB (nuclear factor κB, NF-κB),
? hamowanie programowanej śmierci komórek – apoptozy.
W stale powiększającej się „rodzinie” HBPs (tab. 1) – substancji, których funkcja i/lub aktywność podlegają istotnej modulacji przez heparynę lub heparynoidy (np. sulodeksyd), wyróżnić można: białka krzepnięcia i fibrynolizy krwi, białka macierzy zewnątrzkomórkowej, mediatory reakcji zapalnej i metabolizmu lipidów oraz intrygującą grupę pleotropowych czynników wzrostowych. Czynniki te regulują najważniejsze funkcje organizmu ludzkiego – od embrio- i morfogenezy po naprawę i regenerację większości uszkodzonych tkanek i narządów (8, 9, 10, 11, 12). W celu zrozumienia zjawiska przeciwzapalnego wpływu heparyny istotne jest rozróżnienie roli endogennych GAGs (zawierających m.in. siarczan heparanu) obecnych na powierzchni komórek śródbłonka oraz w obrębie macierzy zewnątrzkomórkowej naczyń i niektórych narządów od roli egzogennej heparyny. GAGs wiążą większość z w/w substancji i powodują, m.in. immobilizację i ochronę przed proteolityczną degradacją prozapalnych cytokin (np. interferonu-γ lub interleukiny-1), chemokin lub niektórych czynników wzrostowych (m.in. przekształcającego – TGF, zasadowego fibroblastów – bFGF, tkanki łącznej – CTGF, aktywiny A), co sprzyja uszkodzeniu naczynia, rozwojowi zapalenia, jego propagacji i następnie – włóknienia tkanek. Heparyna podana w celu leczniczym powoduje uwolnienie tych substancji ze ściany naczyniowej, uniemożliwia interakcje z receptorami, co sprzyja ich degradacji w krwi krążącej. Heparyna powoduje również zmianę przestrzennej konfiguracji niektórych krążących cząsteczek prozapalnych i prokoagulacyjnych (tab. 1) i ich następowe unieczynnienie, lub też uwalnia i aktywuje niektóre naprawcze czynniki wzrostowe (np. czynnik wzrostowy hepatocytów – HGF) działające w sposób para- i endokrynny. Prawdopodobne jest, że heparyna hamuje również syntezę wewnątrzkomórkową, potranslacyjną modyfikację i ekspresję niektórych czynników prozapalnych, np. TGF-β1 lub TF (6-12).
Tabela 1. Niektóre białka/czynniki wiążące heparynę.
Czynniki wzrostowe
• hepatocytów (HGF)
• przekształcający-β1 (TGF-β1)
• komórek nabłonkowych (EGF)
• komórek śródbłonkowych (VEGF)
• tkanki łącznej (CTGF)
• płytkopochodny (PDGF)
• zasadowy fibroblastów (bFGF, FGF-2)
• nerwów (neurotrofina, NGF)
• białka morfogeniczne kości (BMPs)
• osteoprotegeryna (OPG)
• plejotrofina (HARP)
• midkina (MK)
• aktywina A
• folistatyna
• surwiwina
• tumstatyna
• miostatyna
• endostatyna
• angiostatyna
• inne
Cytokiny
• interferon-g (INF-g)
• interleukina-6 (IL-6)
• czynnik martwicy nowotworów-a (TNF-a)
Chemokiny
• białko chemotaktyczne dla monocytów-1 (MCP-1/CCL2)
Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted (RANTES)
Selektyny: P, L, E
Adhezyny i integryny
• ICAM-1
• PECAM-1
• CD11b/CD18 (Mac-1)
Inhibitor zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia krwi (TFPI)
Inhibitor białka C
Czynnik aktywujący płytki krwi (PAF)
Czynnik płytkowy 4 (PF 4) Czynnik jądrowy κB (NF-κB)
Aktywne składowe dopełniacza
Mieloperoksydaza (MPO)
Azurocydyna
Lipaza lipoproteinowa
Heparyna zmniejsza adhezję pobudzonych leukocytów do śródbłonka, i tym samym uwalnianie toksycznych rodników tlenowych i lizosomalnych enzymów proteolitycznych uszkadzających naczynia i następnie tkanki. Badania eksperymentalne (testy adhezyjne, cytometria przepływowa, mikroskopia przyżyciowa, model chemicznego zapalenia otrzewnej) wskazują, m.in. na następujące efekty UFH i LMWH: 1) zmniejszanie aktywacji neutrofili i ekspresji selektyny-P pod wpływem czynnika aktywującego płytki krwi (PAF) i trombiny, 2) hamowanie interakcji selektyny-P i -L z ich receptorami śródbłonkowymi, m.in. z wielocukrem sialo-Lewis X oraz glikoproteinowym ligandem typu 1 dla selektyny-P (PSGL-1), 3) zmniejszanie ekspresji β2-integryny CD11/CD18 (Mac-1) na neutrofilach i ich wiązania do śródbłonkowej adhezyny ICAM-1 (6-12).
Interesujące jest, że heparyna i jej pochodne wywierają wpływ przeciwzapalny również na poziomie molekularnym poprzez hamowanie NF-κB – czynnika transkrypcyjnego dla wielu genów substancji prozapalnych, m.in. ICAM-1, selektyny-L i -P, interleukiny-6 i -8 oraz TNF-α. Leki te są bowiem internalizowane do cytoplazmy wielu komórek (śródbłonek, mięśnie gładkie ściany naczyniowej, hepatocyty, kardiomiocyty), gdzie stabilizują wiązanie NF-κB z jego kationowym białkiem inhibitorowym I-κB i w ten sposób zapobiegają translokacji czynnika do jądra komórkowego (6, 10).
Hamowanie apoptozy przez heparynę i pochodne polisacharydy wynika również z ich efektów wewnątrzkomórkowych, głównie z wpływu na cytochrom C uwalniany do cytoplazmy z uszkodzonych i obumierających mitochondriów. Jako substancja polianionowa, heparyna wiąże kationowe białko zwane czynnikiem typu 1 aktywującym proteazę apoptotyczną (Apaf-1) i zmniejsza tworzenie „śmiertelnego” kompleksu cytochrom C/Apaf-1 (6). Inne badania wskazują także na hamowanie nukleazy odpowiedzialnej za fragmentację DNA oraz wpływ stabilizujący nukleoproteiny ochronne wobec mRNA (6, 8, 10). Istotnym antyapoptotycznym mechanizmem działania heparyny jest też prawdopodobnie hamowanie szlaku TNF-α i powstawania tzw. białkowych „domen śmierci” (death domains) typu TRADD, TRAF-2 i Fas-zależnej. Hamuje to w efekcie aktywację kaspaz – proteaz cysteinowych będących bezpośrednimi „egzekutorami” programowanej śmierci komórek (6, 8, 10).
HEPARYNY w HEMODIALIZOTERAPII – NOWE ASPEKTY HEMOSTATYCZNE

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 15 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 35 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2009-07-17
zaakceptowano do druku: 2009-09-02

Adres do korespondencji:
*Michał Myśliwiec
Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ Uniwersytetu Medycznego
ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok
tel.: (0-85) 743-45-86
e-mail: mysmich@poczta.onet.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 10/2009: