Hasło przewodnie Światowego Dnia Nerki, obchodzonego 12 marca 2009 r., brzmiało „Nadciśnienie tętnicze i choroba nerek”. W tytule artykułu opublikowanego z okazji tegorocznego Światowego Dnia Nerki autorzy dodali do przewodniego hasła przesłanie: „małżeństwo, któremu należy zapobiegać”(1). Aktualność tego przesłania wynika ze ścisłych powiązań nadciśnienia tętniczego z chorobą nerek oraz ze zwiększającej się częstości występowania w populacji zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i przewlekłej choroby nerek (PChN). Częstość występowania nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych w USA ocenia się na 43,4% populacji (2), a w badaniu WOBASZ przeprowadzonym w Polsce stwierdzono występowanie nadciśnienia tętniczego u 36% osób (3). Szacuje się, że w USA PChN występuje u ok. 11% populacji, a przesiewowe badania przeprowadzone w Polsce wykazały cechy uszkodzenia nerek (zwiększoną albuminurię) u 16% uczestników (4, 5). Znaczenie nerek jako zarówno przyczyny, jak i ofiary nadciśnienia tętniczego propaguje w Polsce od lat prof. Franciszek Kokot, a w najnowszych publikacjach zwraca się uwagę, że obecność choroby nerek jest powszechną i niedocenianą przyczyną nadciśnienia, zwłaszcza nadciśnienia opornego na leczenie (1, 6).

Rozpoznanie, że PChN jest przyczyną nadciśnienia tętniczego często nie jest łatwe. Zwłaszcza wykrywalność wczesnych stadiów PChN stanowi problem, gdyż z reguły przebiegają one subklinicznie, a definicja i kryteria rozpoznania PChN opierają się wyłącznie na wynikach badań dodatkowych (7). Nadciśnienie tętnicze nie zostało włączone do definicji PChN oraz jej stadiów określanych na podstawie wartości filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate). Podkreślono natomiast w wytycznych postępowania w PChN, że chorzy na PChN i nadciśnienie tętnicze są obciążeni większym ryzykiem utraty czynności nerek i rozwoju choroby sercowo-naczyniowej (7). Zaakcentowano także, iż osoby z nadciśnieniem tętniczym należy dokładnie badać w kierunku obecności PChN, zwłaszcza w przypadku zmniejszonego GFR (7).

Należy zwrócić uwagę, że w świetle aktualnej wiedzy wykrycie najwcześniejszych wskaźników uszkodzenia nerek u osób normotensyjnych przy prawidłowych, a nawet zwiększonych wartościach GFR (hiperfiltracja kłębuszkowa), pozwala zidentyfikować zagrożenie rozwojem nadciśnienia tętniczego i ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych w przyszłości (8, 9). Dzięki temu możliwe jest podjęcie niefarmakologicznych i farmakologicznych działań zapobiegających zarówno rozwojowi nadciśnienia, jaki i zmniejszających progresję upośledzenia czynności nerek oraz ryzyko sercowo-naczyniowe.

U pacjentów z PChN lub cukrzycą (która jest obecnie najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek) modyfikację stylu życia i farmakoterapię obniżającą ciśnienie tętnicze należy rozpocząć przy wartościach ciśnienia tętniczego> 130/85 mmHg, stosując jako pierwszy wybór leki blokujące układ renina-angiotensyna (RA) i dążąc do wartości ciśnienia <130/80 mmHg, a przy białkomoczu> 1 g/dobę do wartości <125/75 mmHg (10). Można stwierdzić, że postępowanie obniżające ciśnienie tętnicze jest odmienne u pacjentów z PChN lub cukrzycą w porównaniu z innymi przyczynami nadciśnienia tętniczego, rozpoznawanego przy utrzymywaniu się wartości ciśnienia ≥ 140/90 mmHg (10).

Nadciśnienie tętnicze pierwotne rozpoznaje się po wykluczeniu wtórnych postaci nadciśnienia, wśród których jest nadciśnienie związane z chorobą nerek (11). Zalecane w postępowaniu diagnostycznym u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym badania podstawowe obejmujące, m. in. stężenie kreatyniny i kwasu moczowego w osoczu oraz badanie ogólne moczu (10, 11) są zbyt mało czułe dla wykrycia wczesnych stadiów PChN. Dopiero wśród badań zalecanych (w miarę możliwości) wymieniono mikroalbuminurię (czyli wydalanie albumin w moczu 30-300 mg/dobę lub 30-300 mg/g kreatyniny), którą uznaje się jako wczesny wskaźnik uszkodzenia nerek oraz oszacowanie GFR na podstawie wzorów opartych o stężenie kreatyniny w surowicy (10). Tymczasem w aktualnych zaleceniach nefrologicznych stwierdza się, że należy podawać oszacowaną wartość GFR przy każdym oznaczeniu stężenia kreatyniny w surowicy (7).

Przedstawione dane upoważniają stwierdzenie, że aktualnie zalecane postępowanie diagnostyczne w nadciśnieniu tętniczym nie wykrywa wielu przypadków PChN w najwcześniejszych stadiach i ogranicza możliwość wczesnej, właściwej interwencji terapeutycznej. Ponadto w ostatnich latach pojawiły się doniesienia wskazujące, że uszkodzenie nerek może być częstszą przyczyną rozwoju nadciśnienia tętniczego niż dotychczas sądzono oraz że określone zaburzenia czynności lub zmiany strukturalne nerek są niedocenianą przyczyną rozwoju nadciśnienia tętniczego.

Celem obecnej pracy jest scharakteryzowanie aktualnych poglądów na uszkodzenie nerek jako przyczynę nadciśnienia tętniczego oraz wynikających z tych poglądów implikacji diagnostycznych i terapeutycznych.

W eksperymentach przeprowadzonych u szczurów wykazano, że przeszczepienie nerki osobnika z nadciśnieniem tętniczym osobnikowi normotensyjnemu powodowało rozwój nadciśnienia tętniczego (12). W podobnym eksperymencie, przeszczepienie nerki osobnika normotensyjnego osobnikowi z nadciśnieniem tętniczym prowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego (12). Podobne zjawisko obserwowano u ludzi. U mężczyzn rasy czarnej, ze schyłkową niewydolnością nerek spowodowaną nadciśnieniem tętniczym i utrzymującym się nadciśnieniem mimo usunięcia nerek, przeszczepienie nerki od zdrowego dawcy spowodowało długotrwałą remisję nadciśnienia tętniczego (13). Wykazano także, iż przeszczepienie nerki od dawcy z nadciśnieniem tętniczym powoduje częściej rozwój nadciśnienia u biorcy niż przeszczepienie nerki pochodzącej od dawcy normotensyjnego (14). Przedstawione dowody interpretuje się często popularnym stwierdzeniem, że ciśnienie tętnicze wędruje wraz z nerką: prawidłowa nerka chroni przed rozwojem nadciśnienia tętniczego, natomiast defekt wewnątrznerkowy determinuje rozwój nadciśnienia tętniczego. Ten defekt wewnątrznerkowy jest wiązany z zaburzonym mechanizmem natriurezy ciśnieniowej (presyjnej).

U zdrowych ludzi podwyższenie ciśnienia tętniczego powoduje zwiększone wydalanie sodu i wody przez nerki, czyli zjawisko natriurezy ciśnieniowej. Dzięki temu zjawisku następuje zmniejszenie objętości płynów wewnątrznaczyniowych i normalizacja ciśnienia tętniczego (15, 16). Krzywa zależności między wzrostem ciśnienia tętniczego i wydalaniem sodu charakteryzuje się stromym, prawie pionowym przebiegiem, gdyż w miarę podwyższania się ciśnienia tętniczego następuje zwiększenie perfuzji nerek i zmniejszenie wchłaniania zwrotnego sodu w cewce bliższej oraz być może w pętli Henlego nefronów (17). Zaburzenie mechanizmu natriurezy ciśnieniowej manifestuje się tym, że wyższe wartości ciśnienia stają się niezbędne dla wydalenia sodu i wody w takiej ilości, aby utrzymać równowagę płynów ustrojowych (18). W konsekwencji krzywa zależności między ciśnieniem tętniczym a wydalaniem sodu ulega przesunięciu ku wyższym wartościom ciśnienia. Istnieją przesłanki, że równoległe przesunięcie krzywej zależności między ciśnieniem tętniczym i natriurezą do wyższych wartości ciśnienia następuje w wyniku skurczu naczyń przedkłębuszkowych, np. tętniczek doprowadzających (wtedy podwyższone ciśnienie tętnicze nie jest wrażliwe na zwiększoną podaż sodu) albo następuje spłaszczenie przebiegu krzywej zależności ciśnienia tętniczego i natriurezy w kierunku wyższych wartości ciśnienia, jako konsekwencji zmniejszonego GFR lub zwiększonego wchłaniania zwrotnego sodu w cewkach nefronów (wtedy ciśnienie tętnicze wzrasta pod wpływem zwiększonej podaży sodu, czyli jest sodowrażliwe) (19).

Chociaż zidentyfikowano różne mechanizmy uczestniczące w fizjologicznej regulacji ciśnienia tętniczego oraz udział licznych czynników pozanerkowych w patogenezie nadciśnienia tętniczego, to obecnie przeważa pogląd, że nerki pełnią zasadniczą rolę w zintegrowanym systemie regulacji ciśnienia tętniczego (20, 21). Dowody przedstawione na wstępie tego podrozdziału przekonują, że pierwotną przyczyną nadciśnienia tętniczego może być uszkodzenie nerek polegające na zaburzeniu wewnątrznerkowego mechanizmu natriurezy ciśnieniowej, niezależnie od czynników pozanerkowych.

Uszkodzenie nerek zdefiniowano jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, początkowo bez zmniejszenia GFR, które z czasem mogą prowadzić do zmniejszenia GFR (7). W klinice subtelne strukturalne uszkodzenie nerek można wykryć w badaniu morfologicznym bioptatu nerki, a znaczne uszkodzenie nerek można wykazać w badaniach obrazowych nerek. Biopsja nerki jest badaniem inwazyjnym, do którego istnieją zdefiniowane wskazania, opierające się na wykazaniu określonych wskaźników (markerów) uszkodzenia nerek. Kliniczne wskazówki uszkodzenia nerek to nieprawidłowości składu krwi lub moczu. Wczesnym wskaźnikiem uszkodzenia nerek jest nawet niewielkie zwiększenie albuminurii, według niektórych autorów przekraczające zaledwie 2 mg/dobę lub 2 mg/g kreatyniny (22) lub niewiele większe (8, 9). Mimo tych nowych poglądów, w wytycznych NKF (7) uznano jako nieprawidłową albuminurię wartości 30-300 mg/dobę lub stosunek albumin do kreatyniny w moczu 30-300 mg/g i utrzymano krytykowane powszechnie określenie „mikroalbuminuria” dla scharakteryzowania tych wartości. Makroalbuminuria (albuminuria> 300 mg/dobę lub> 300 mg/g kreatyniny) albo jawny białkomocz oraz nieprawidłowości w osadzie moczu, a także obniżone wartości GFR świadczą o bardziej zaawansowanym uszkodzeniu nerek, podobnie jak nieprawidłowości w składzie krwi (np. podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy).

Definicja PChN opiera się na dwóch kryteriach. Pierwsze stanowi uszkodzenie nerek utrzymujące się ≥ 3 miesiące, a drugie GFR <60 ml/min/1,73 m² przez ≥ 3 miesiące z uszkodzeniem nerek lub bez uszkodzenia nerek (7). Zaawansowanie PChN klasyfikuje się na podstawie wartości GFR (w ml/min/1,73 m²) do 5 stadiów, odpowiednio: 1- ≥ 90, 2-60 do 89, 3-30 do 59, 4-15 do 29, 5 <15 lub dializoterapia (7). Jak wspomniano wcześniej, według danych z USA wszystkie stadia PChN łącznie występują u ok. 11% populacji (4).

Niektóre monogenowe postacie nadciśnienia tętniczego związane są z utrzymującym się zaburzeniem czynności nerek polegającym na zwiększonej reabsorpcji sodu w cewkach dalszych nefronów (23). Typowym przykładem może być zespół Liddle´a spowodowany skróceniem lub mutacją karboksy-terminalnych odcinków podjednostek β lub γ nabłonkowego kanału sodowego (epithelial sodium channel, ENaC) wrażliwego na amylorid i triamteren (24). Mutacje te powodują zwiększony przeznabłonkowy transport sodu i stałą, nasiloną jego reabsorpcję w cewce dalszej. Skutkiem jest wczesny rozwój sodowrażliwego nadciśnienia tętniczego z hipokaliemią, niską aktywnością reninową osocza i niskimi stężeniami aldosteronu w osoczu. Zastosowanie triamterenu i amyloridu w połączeniu z dietą niskosodową powoduje normalizację ciśnienia tętniczego i ustąpienie towarzyszących mu nieprawidłowości (zablokowanie nieprawidłowej czynności ENaC w nerkach).

Innym przykładem może być pozorny nadmiar mineralokortykosteroidów (apparent mineralocorticoid excess, AME). AME jest wynikiem mutacji genu nerkowospecyficznej izoformy 11-β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej. Mutacje te powodują, że białko będące produktem genu jest niezdolne do przekształcania kortyzolu w kortykosteron. W cewce dalszej nefronu przekształcanie to jest niezbędne w celu ochrony receptorów dla mineralokortykoidów, które mają takie samo powinowactwo do kortyzolu, jak do aldosteronu. Niechronione receptory dla mineralokortykoidów wiążą kortyzol, co powoduje nasiloną reabsorpcję sodu w cewkach dalszych nefronów i rozwój sodowrażliwego nadciśnienia tętniczego leczonego za pomocą diuretyków tiazydowych i spironolaktonu (23).

Przykłady te dowodzą, że czynnościowa nieprawidłowość nerek (spełniająca kryterium rozpoznania PChN), powodująca nasiloną reabsorpcję sodu w cewce dalszej nefronu, może być pierwotną przyczyną nadciśnienia tętniczego. Chociaż monogenowe postacie nadciśnienia tętniczego występują bardzo rzadko w populacji (<0,1%), to powiększa się liczba potencjalnych genów-kandydatów, których polimorfizmy mogą wpływać na nasilenie aktywności transporterów sodu w nefronie, stając się przyczyną rozwoju sodowrażliwego nadciśnienia tętniczego (25). Podkreśla się również zwiększające się znaczenie mutacji genów kodujących transportery sodu w nefronie, które mogą powodować zmniejszenie ich aktywności i determinować fenotyp z niskim ciśnieniem tętniczym spowodowanym nasiloną utratą sodu i wody przez nerki (25).

Wrodzona zmniejszona liczba nefronów jest wyrazem strukturalnego uszkodzenia nerek, które nastąpiło w okresie prenatalnym. B.M. Brenner i wsp. (26) przedstawili dowody, że wrodzona zmniejszona liczba nefronów kojarzy się z niską masą urodzeniową i predysponuje do upośledzonego wydalania sodu oraz rozwoju nadciśnienia tętniczego rozpoznawanego w wieku dojrzałym jako nadciśnienie pierwotne. Liczba kłębuszków w jednej nerce osób dorosłych mieści się w szerokim zakresie 228 441-1 825 300 z wartością średnią 810 646 (27). Mniej liczne kłębuszki wykazywały zwiększoną objętość stanowiącą wyraz kompensacyjnej hiperfiltracji i przerostu. Dzięki przerostowi, całkowita powierzchnia filtracyjna kłębuszków jest początkowo porównywalna z powierzchnią mniejszych, ale liczniejszych kłębuszków, i zapewnia mieszczące się w granicach normy wartości GFR. Ta adaptacja zachodzi jednak kosztem podwyższenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, które inicjuje uszkodzenie kłębuszka i rozwój ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków, stwierdzanego w badaniach doświadczalnych (28).