Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2009, s. 827-833
*Magdalena Durlik
Nowotwory u biorców przeszczepu nerkowego – rola zakażeń wirusowych i leczenia immunosupresyjnego**
Cancers in kidney transplant recipients – role of viral infections and immunosuppressive drugs
Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytutu Transplantologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Magdalena Durlik
Streszczenie
Nowotwory są obecnie coraz częstszą przyczyną zgonów u chorych w odległych okresach po transplantacji narządów. W pracy omówiono epidemiologię i najważniejsze czynniki ryzyka rozwoju nowotworu po transplantacji nerki. Na szczególne podkreślenie zasługuje udział w patogenezie nowotworów stosowanych leków immunosupresyjnych, jak i współistniejących zakażeń wirusowych (EBV, HBV, HCV i innych). Inhibitory mTOR charakteryzują się zarówno działaniem immunosupresyjnym, zmniejszają częstość występowania nowotworów u biorców przeszczepów oraz powodują regresję mięsaka Kaposiego i PTLD.
Summary
Cancers are now one of the most frequent cause of death in the long term period after organ transplantation. This paper summerized both epidemiology and the most important risk factors in the pathogenesis of posttransplant cancer disease. mTOR inhibitors are characterized by both immunosuppresive properties and reduction of cancer occurane in patients after kidney transplantation. Additionally these drugs may cause regresion of Kaposi sarcoma and PTLD.
Wstęp
Przeszczepianie nerek stało się powszechną metodą leczenia nieodwracalnej ich niewydolności. Transplantacja jest najlepszą metodą leczenia nerkozastępczego, gdyż przedłuża życie, poprawia jego jakość, a dodatkowo jej koszty są niższe niż przewlekłej dializoterapii. Dynamiczny rozwój medycyny transplantacyjnej, szybki postęp w immunologii transplantacyjnej, technikach chirurgicznych, wprowadzenie nowych leków immunosupresyjnych, monitorowanie funkcji przeszczepu, wykrywanie i leczenie powikłań przyczyniły się do poprawy wyników przeszczepiania nerek, zwłaszcza tych wczesnych. Roczne przeżycie przeszczepu wynosi obecnie 95%. Natomiast odległe wyniki przeżycia pacjentów i przeszczepu są nadal niezadowalające. Jako jedną z głównych przyczyn utraty nerki przeszczepionej wymienia się zgon biorcy z czynnym przeszczepem.
Obok powikłań sercowo-naczyniowych i zakażeń, nowotwory stanowią narastającą przyczynę śmiertelności w tej populacji chorych. Ze względu na starzenie się populacji, wydłużone przeżycie po transplantacji, stosowane silne leczenie immunosupresyjne, należy oczekiwać wzrostu zapadalności na nowotwory, stąd konieczne jest poznanie czynników ryzyka, wczesna diagnostyka i monitorowanie biorców, profilaktyka i leczenie.
Epidemiologia
Wczesne doniesienia o występowaniu nowotworów u biorców nerki pochodzą z 1965 roku. Israel Penn po raz pierwszy w 1969 roku opublikował 5 przypadków chłoniaka u żywych biorców nerki. Utworzył on światowy rejestr guzów po przeszczepieniu narządów – CTTR ( Cincinnati Transplant Tumor Registry) nazywany obecnie jego imieniem. Częstość występowania nowotworów po transplantacji nerki wynosi od 2,3% do 31%. Śmiertelność z powodu nowotworów waha się od 9% do15% w zależności od badanych populacji. Nowotwory zazwyczaj rozwijają się de novo, rzadziej jest to nawrót choroby przebytej przed przeszczepieniem, sporadycznie ma miejsce transmisja nowotworu z narządem dawcy. Dane epidemiologiczne wykazują, że nowotwory u biorców nerki występują 3-5 razy częściej niż w dobranej wiekowo populacji ogólnej (Australia RR- 3,3; Kanada RR- 2,5; Belgia- RR 3,6; Szwecja- RR 3,9). Częstość występowania nowotworu po transplantacji nerki jest taka, jak w populacji ogólnej o 20-30 lat starszej (1). Do nowotworów de novo, które ze zwiększoną częstością występują u biorców przeszczepu nerkowego, należą: raki skóry (40% wszystkich nowotworów), chłoniaki nieziarnicze (17%), mięsak Kaposiego (5%), rak szyjki macicy in situ (9%), raki odbytu i sromu (2,5%), pierwotny rak wątroby (3%), rak nerki własnej (3,5%). W porównaniu z populacją ogólną nowotwory po transplantacji rozwijają się w młodszym wieku, mają bardziej agresywny przebieg, częściej występują nowotwory mnogie (2, 3). Analiza 35 765 biorców nerki w USA (1995-2001) wykazała częstość rozwoju nowotworów innych niż raki skóry po 3 latach od transplantacji 7,5%, a raków skóry 7,4% (4). U badanych biorców częstość nowotworów była wyższa niż w populacji ogólnej, również w odniesieniu do chorych dializowanych oczekujących na transplantację, niektóre nowotwory występowały ze zwiększoną częstością: raki skóry, czerniak, mięsak Kaposiego, chłoniaki nieziarnicze i rak nerki. Rokowanie biorców z nowotworem jest złe, według danych rejestru ANZDATA, 5-cio letnie przeżycie pacjentów z każdym nowotworem wynosi 10%, tylko 50% chorych z PTLD przeżywa rok od rozpoznania. Pacjenci z rakiem jelita grubego lub sutka mają gorsze przeżycia niż w populacji ogólnej.
Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów po przeszczepieniu nerki
Czynniki ryzyka rozwoju nowotworu po transplantacji nerki możemy podzielić na tradycyjne, występujące w populacji ogólnej, takie jak wiek, płeć, rasa, ekspozycja na promieniowanie słoneczne, nadużywanie środków analgetycznych, palenie papierosów, uwarunkowania genetyczne, środowiskowe i geograficzne oraz związane z transplantacją, takie jak leczenie immunosupresyjne, zaburzona odpowiedź układu immunologicznego, przewlekłe zakażenia wirusowe, przewlekła choroba nerek. W leczeniu immunosupresyjnym rolę odgrywa czas leczenia, dawki i ekspozycja na leki, liczba podawanych leków, rodzaj stosowanych leków, wreszcie leczenie immunosupresyjne przed transplantacją. Terapia cyklofosfamidem choroby nerek lub nadużywanie leków analgetycznych związane jest z większą czystością występowania nowotworów dróg moczowych.
Analiza rejestru ANZDATA obejmującego 15 183 biorców (1963-2004), u których 1642 (10,4%) rozwinął się nowotwór wykazała, że czynnikami ryzyka były: wiek powyżej 35 roku życia zarówno u płci męskiej, jak i żeńskiej, rasa biała, przebyty nowotwór, niecukrzycowa przyczyna przewlekłej choroby nerek.
Ponadto rozwój nowotworów związany jest z dłuższym czasem dializoterapii i dłuższą ekspozycją na immunosupresję, czyli częstość nowotworów wzrasta w miarę upływu czasu po transplantacji i po 10 latach wynosi 20%, a po 30 latach może wynieść 40% nowotworów innych niż raki skóry (5). W analizie Kasiske i wsp. czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów były starszy wiek, płeć męska, cukrzyca jako przyczyna choroby nerek, wyjściowy schemat immunosupresji nie miał wpływu na rozwój nowotworów innych niż skóra.
Przebyta choroba nowotworowa
Wyleczona choroba nowotworowa nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji, zalecany jest 2-5-letni okres karencji po skutecznym wyleczeniu nowotworu. Nawrót sięga jednak 21% przebytych przed transplantacją nowotworów. W ciągu pierwszych 2 lat po transplantacji ma miejsce 54% nawrotów, pomiędzy drugim a piątym rokiem – 33%, a po upływie 5 lat 13% wszystkich nawrotów. Najczęściej nawraca:objawowy rak nerki, mięsaki, czerniak, szpiczak mnogi i raki pęcherza moczowego. Ryzyko nawrotu raka sutka, prostaty i jelita grubego jest niewielkie. Czas oczekiwania trwający aż 5 lat jest często przyczyną zgonów tych pacjentów z innych przyczyn niż choroba nowotworowa, najczęściej z przyczyn sercowo-naczyniowych (2).
Nowotwór przeniesiony od dawcy
Ryzyko przeniesienia nowotworu od dawcy z wywiadem nowotworowym wynosi od 0,017% do 0,2%. Ostatnio opublikowane dane Narodowego Rejestru Dawców z Ryzykiem Nowotworu prowadzonego od 2002 roku we Włoszech, obejmujące dawców z wywiadem nowotworowym lub stwierdzonym nowotworem w trakcie rutynowych badań przed pobraniem narządów albo w czasie autopsji, wykazały u 108 biorców od 59 dawców rozwój nowotworów skóry w dwóch przypadkach (0,002%) (6). Dawca z nowotworem powinien być bezwzględnie dyskwalifikowany.W sytuacji niedoboru narządów do transplantacji, niektóre ośrodki akceptują dawców z nowotworami CNS. Ryzyko jest niewielkie, ale rośnie w przypadku dużych rozmiarów guza, połączeń komorowo-systemowych, przebytej kraniotomii, chemioterapii lub radioterapii. Przeniesienie nierozpoznanego nowotworu u dawcy wynosi 1% do 1,3%. Zwraca się szczególną uwagę na dokładne badanie w kierunku nowotworu żywego dawcy (7).
Leki immunosupresyjne
Immunosupresja powoduje zaburzenia immunoregulacji. Hamowanie aloreaktywności limfocytów w stosunku do przeszczepu ogranicza kontrolę nad całym układem immunologicznym. Przewlekła stymulacja antygenami przeszczepu także zaburza funkcje układu odpornościowego. U osób z małą liczbą niezgodności z dawcą w układzie HLA rzadziej rozwija się nowotwór (5). Pośrednio immunosupresja sprzyja przewlekłym zakażeniom wirusami potencjalnie onkogennymi. Leki mogą także wpływać bezpośrednio na procesy nowotworzenia.
Cyklosporyna A (CsA) zwiększa ekspresję TGFβ, która promuje inwazję guza i powstawanie przerzutów. W badaniach doświadczalnych in vitro wykazano bezpośrednie onkogenne działanie CsA w mechanizmie zależnym od TGFβ, powodującym zmiany komórek do inwazyjnego fenotypu. Stwierdzono również, że CsA wywołuje progresję guzów u myszy z niedoborami odporności, co wskazuje na mechanizm niezależny od układu odpornościowego gospodarza, a był on hamowany przez blokadę TGFβ. Badania na myszach wykazały także, że CsA sprzyja angiogenezie poprzez zwiększoną ekspresję VEGF. CsA wpływa również na aktywność IL-6, cytokiny, która odgrywa rolę w proliferacji limfocytów B zakażonych EBV i rozwoju PTLD. Z kolei hamując MDR w komórkach rakowych, CsA może hamować wzrost guza. Mechanizm działania takrolimusa (Tak), mimo braku podobieństwa strukturalnego, jest podobny do CsA. W badaniach doświadczalnych. Tak podobnie jak CsA, zwiększał ekspresję TGFβ in vitro i in vivo oraz promował przerzuty raka nerki zarówno u immunokompetentnych, jak i z niedoborami odporności myszy.
Azatiopryna (Aza) hamuje syntezę puryn, interferuje z syntezą i metabolizmem RNA i DNA. Aza powoduje karcynogenezę na poziomie DNA, gdyż hamuje naprawę nici DNA.
Kwas mykofenolowy (MPA), którego prekursorami są mykofenolan mofetilu (MMF) i mykofenolan sodu (MPS), jest specyficznym, silnym, niekompetycyjnym, odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy monofosforanu inozyny (IMPDH). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w syntezie zasad purynowych de novo w limfocytach T i B. MPA hamuje proliferację limfocytów, powodując delecję wewnątrzkomórkowej puli GTP (guanozynotrójfosforan). Poza działaniem immunosupresyjnym MPA hamuje glikację molekuł adhezyjnych pośredniczących w wiązaniu aktywnych limfocytów T do komórek śródbłonka, wywiera też działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich i mezangium poprzez hamowanie syntazy NO, indukuje również apoptozę aktywowanych limfocytów T. MMF działa antyproliferacyjnie zarówno in vivo, jak i in vitro. Efekt przeciwnowotworowy MMF może być także związany z hamowaniem molekuł adhezyjnych i przez co z ograniczaniem rozsiewu guza (8).
Przeciwciała poliklonalne – surowica antylimfocytarna oraz przeciwciało monoklonalne anty-CD3, powodujące deplecję limfocytów T, sprzyjają rozwojowi PTLD i raków skóry.
Przeciwciała monoklonalne anty-CD25 (basiliximab, daclizumab) nie zwiększają ryzyka nowotworów, hamują receptor dla IL2 na aktywowanych limfocytach T, zmniejszając ich pulę, ale nie zmieniając całkowitej liczby limfocytów.
Inhibitory sygnału proliferacji (inhibitory mTOR) wywierają zarówno efekt immunosupresyjny, jak i przeciwnowotworowy. Mechanizm działania polega na wiązaniu się sirolimusa/everolimusa z białkiem wiążącym, immunofiliną FKBP-12. Kompleks sirolimus/FKBP12 hamuje białko docelowe dla rapamycyny mTOR ( target of rapamycin). mTOR odgrywa wiodącą rolę w regulacji wzrostu i proliferacji wielu komórek, ale przede wszystkim limfocytów, śródbłonków i guzów. Inhibitory mTOR mają potencjał hamowania wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów, włączonych w istotne życiowe funkcje, takie jak podziały komórkowe, aktywacja limfocytów T, produkcja czynników wzrostu. PSI hamują przekazywanie sygnałów przez mTOR, kluczową molekułę na szlaku PI3K – kinazy 3 fosfatydyloinozytolu. Szlak ten jest konstytutywnie aktywowany w wielu guzach. mTOR jest 289kD kinazą serynowo-treoninową powstającą na szlaku 3-kinazy PI3K/AKT (kinaza białkowa B). Fosforylacja PI3K/AKT indukowana jest przez wiele czynników; EGF, VEGF, integryny, białka G. Czynnikami efektorowymi mTOR są kinaza białkowa 70S6 i4E-binding protein 1. W odpowiedzi na stymulujące proliferację różne czynniki wzrostu i hormony p70S6K i 4E-BP1 ulegają fosforylacji i aktywują translację mRNA. Hamowanie mTOR zaburza aktywność kinazy p70 i tym samym translację swoistych mRNA niezbędnych do przejścia cyklu komórkowego z fazy G1 do S. mTOR odgrywa także rolę regulacji białek cyklu komórkowego cykliny D1 i c-myc oraz hamuje aktywator transkrypcji STAT3. Poza bezpośrednim wpływem na wzrost komórek guza inhibitory mTOR działają na HIF-1α i VEGF. Zaburzenie sygnału HIF w komórkach śródbłonka zmniejsza produkcję VEGF i upośledza angiogenezę. Rapamycyna hamuje także ekspresję TGFβ. Potencjalny efekt przeciwnowotworowy PSI obejmuje: zmniejszenie o 15%-20% syntezy białek, pobudzenie apoptozy, hamowanie aktywacji limfocytów T, ograniczanie migracji i inwazji komórek, zmniejszenie ekspresji czynników wzrostu. W wielu badaniach eksperymentalnych wykazano przeciwnowotworowy efekt sirolimusa. W doświadczeniach na myszach rapamycyna hamowała wzrost guza i powstawanie przerzutów, wpływając na angiogenezę poprzez hamowanie śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) i ograniczanie odpowiedzi komórek śródbłonka na stymulację przez VEGF (9, 10). Efekt immunosupresyjny PSI polega na hamowaniu sygnału 3 odpowiedzi immunologicznej – proliferacji limfocytów stymulowanej przez IL2.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Grulich A et al.: Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet 2007; 370: 59-67.
2. Vajdic CM et al.: Cancer Incidence before and after kidney transplantation. JAMA 2006; 23: 2823-2831.
3. Wong G, Chapman JR: Cancers after renal transplantation. Transplant Rev 2008; 22: 141-149.
4. Kasiske BL, Snyder JJ, Gillbertson DT. and Wang C: Cancer after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2004; 4: 905-913.
5. Webster AC et al.: Identifying high risk groups and quantifying absolute risk of cancer after kidney transplantation: a Cohort study of 15 183 recipients. Am J Transplant 2007; 7: 2140-2151.
6. Taioli E et al.: A population-based study of cancer incidence in solid organ transplants from donors at various risk neoplasia. Transplantation 2007; 83: 13-16.
7. Dantal J, Pohanka E: Malignancies in renal transplantation: an unmet medical need., Nephrol Dial Transplant 2007; 22, 1: 4-10.
8. Kapoor A: Malignancy in kidney transplant recipients. Drugs 2008; 68, 1: 11-19.
9. Guba M et al.: Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. Nature Medicine 2002; 128-135.
10. Guba M et al.: Pro- and anti-cancer effects of immunosuppressive agents used in organ transplantation. Transplantation 2004; 77: 1777-1782.
11. Gaumann A, Schlitt H, Geissler K: Immunosuppression and tumor development in organ transplant recipients: the emerging dualistic role of rapamycin. Transplant Int 2008; 21: 207-217.
12. Kauffman H et al.: Post-transplant de novo malignancies in renal transplant recipients: the past and present. Transplant Int 2006; 19: 607-620.
13. Webster A et al.: Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomized trial data. BMJ 2005; 331: 810-21.
14. Cowlrick I et al.: Three-year follow-up of malignancies in tacrolimus-treated renal recipients – an analysis of European multicentre studies. Clin Transplant 2008; 22: 372-377.
15. Robson R et al.: Prospective registry-based observation cohort study of the long-term risk of malignancies in renal transplant patients treated with mycophenolate mofetil. Am J Transplant 2005; 5: 2954-2960.
16. Webster A et al.: Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Transplantation 2006; 81: 1234-1248.
17. Kauffman H et al.: Maintenance immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation 2005; 80: 883-889.
18. Campistol JM et al.: Sirolimus therapy after early cyclosporine withdrawal reduces the risk for cancer in adult renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 581-589.
19. Wimmer CD et al.: The janus face of immunosuppression – de novo malignancy after renal transplantation: the experience of the Transplantation Center Munich. Kidney International 2007; 71: 1271-1278.
20. Szkaradkiewicz A: Drobnoustroje i onkogeneza. Współczesna Onkologia 2003; 7: 96-101.
21. Pascual J: Post-transplant lymphoproliferative disorder – the potential of proliferation signal inhibitors. Nephrol Dial Transplant 2007; 22, 1: 27-35.
22. Majewski M et al.: Immunosuppressive TOR kinase inhibitor everolimus (RAD) suppresses growth of cells derived from posttransplant lymphoproliferative dis order all allograft-protecting doses. Transplantation 2003; 75: 1710-1717.
23. Caillard S et al.: Posttransplant lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the United States in Era of modern immunosuppression. Transplantation 2005; 80: 1233-1243.
24. Opelz G et al.: Disassociation between risk of graft loss and risk of non-Hodgkin lymphoma with induction agents in renal transplant recipients. Transplantation 2006; 81: 1227-1233.
25. Stallone G et al.: Sirolimus for Kaposi´s Sarcoma in renal – transplant recipients. N Engl J Med 2005; 352: 1317-1323.
26. Stallone G et al.: Kaposi´s sacroma and mTOR: a crossroad between viral infection neoangiogenesis and immunosuppression. Transplant Int 2008; 21: 825-832.
27. Fijtr JW: Use of proliferation signal inhibitors in non-melanoma skin cancer following renal transplantation. Nephr Dial Transplant 2007; 22: i23-i26.
28. Webster A et al.: Managing cancer risk and decision making after kidney transplantation. Am J Transplant 2008; 8: 2185-2191.
29. Campistol JM et al.: Use of proliferation signal inhibitors in the management of post-transplant malignancies – clinical guidance. Nephrol Dial Transplant 2007; 22, 1: 36-41.
otrzymano: 2009-07-17
zaakceptowano do druku: 2009-09-02

Adres do korespondencji:
*Magdalena Durlik
Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii Instytut Transplantologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
ul. Nowogrodzka 59, 02-006 Warszawa
tel.: (0-22) 502-17-07, fax: (0-22) 502-21-26
e-mail: mdurlik@wum.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 10/2009: