Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2009, s. 834-839
Alicja Milczarczyk1, Emilian Snarski2, Wiesław W. Jędrzejczak2, *Edward Franek1, 3
Immunoablacja i przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych – nowa metoda leczenia świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1**
Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation – new treatment in de novo diagnosed type 1 diabetes mellitus
1Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Edward Franek
2Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Wiesław W. Jędrzejczak
3Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, Warszawa
Kierownik Zakładu: dr hab. med. Monika Puzianowska-Kuźnicka
Streszczenie
Cukrzyca typu 1 jest przewlekłą chorobą metaboliczną rozwijającą się u osób predysponowanych genetycznie, u których pod wpływem czynników środowiskowych dochodzi do zapoczątkowania procesu autoimmunizacyjnego niszczącego komórki β wysp trzustki. Bezobjawowy przebieg tego procesu uniemożliwia w większości przypadków próby zahamowania autoagresji przed ujawnieniem się cukrzycy. Prewencja wtórna nie wykazała dostatecznej skuteczności, aby znaleźć zastosowanie w praktyce klinicznej.
Praca niniejsza opisuje dotychczas stosowane metody prewencji cukrzycy typu 1 (podawanie insuliny, nikotynamidu, witaminy D3, szczepienia przeciwwirusowe, leczenie immunosupresyjne).
Najnowszą metodą prewencji wtórnej świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1 jest ablacja szpiku (immunoablacja) z następowym przeszczepieniem pozyskanych wcześniej własnych komórek krwiotwórczych. Dzięki zniszczeniu układu odpornościowego zaprogramowanego przeciw komórkom β wysp trzustkowych dochodzi do eliminacji autoagresyjnych procesów odpornościowych i zatrzymania procesu niszczenia komórek β. W chwili obecnej na całym świecie zabiegowi temu poddano z dobrym skutkiem (większość chorych jest niezależna od insuliny) 24 osoby ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 (20 osób w Brazylii i 4 w Polsce).
Summary
Type 1 diabetes mellitus is a chronic, metabolic disease developing in individuals with genetic predisposition, in whom autoimmune destruction of pancreatic B cells is initiated by environmental factors. Asymptomatic course of this process renders in most cases attempts to inhibit autoagression before manifestation of the diabetes symptoms ineffective. Secondary prevention was not enough efficient to be implemented in clinical practice. The present paper describes preventive measures (administration of insulin, nicotinamide, vitamin D3, antiviral vaccination and immunosuppressive treatment) currently used in type 1 diabetes.
A newest method of type 1 diabetes secondary prevention is bone marrow ablation (immunommunoablation) followed by subsequent autologous hematopoietic stem cell transplantation. Such a procedure causes elimination of autoagressive process directed against β cells of pancreatic islets and stops their destruction. Up to now all over the world there have been 24 patients with newly diagnosed type 1 diabetes successfully treated with this method (20 in Brasil and 4 in Poland) so far, with good effects (most of the patients do not require insulin treatment).
Wstęp
Cukrzyca typu 1 jest przewlekłą chorobą metaboliczną, rozwijającą się u osób predysponowanych genetycznie, u których pod wpływem różnych czynników środowiskowych dochodzi do zapoczątkowania procesów autoimmunizacyjnych, co prowadzi do zniszczenia komórek β wysp trzustki (1). Proces autoimmunizacyjny zapoczątkowany jest zwykle jakiś czas (nawet wiele miesięcy) przed ujawnieniem się choroby, a objawy kliniczne pojawiają się, gdy zniszczeniu ulega 70-80% komórek β wysp trzustki. Bezobjawowy przebieg tego procesu uniemożliwia często podjęcie próby wczesnej interwencji mającej na celu zahamowanie autoagresji. Podejmowane dotychczas próby prewencji wtórnej nie znalazły zastosowania w praktyce klinicznej.
Epidemiologia cukrzycy typu 1
Na cukrzycę choruje obecnie na świecie około 200 milionów osób. Chorzy na cukrzycę typu 1 stanowią około 10% wszystkich chorych cierpiących z powodu cukrzycy. Zapadalność na cukrzycę typu 1 stale rośnie. Najwyższą odnotowuje się w Skandynawii, na Sardynii, w Wielkiej Brytanii, Austrii oraz Nowej Zelandii (2).
W Polsce na cukrzycę typu 1 choruje około 150 tys. osób. Należymy do krajów o średniej zapadalności na cukrzycę typu 1, ale w ciągu ostatnich lat obserwuje się dużą dynamikę wzrostu zapadalności (największą w grupie wiekowej od 0-4 r.ż. i 5-9 r.ż.), szczególnie w miejskich regionach uprzemysłowionych (3). Pomimo ogromnego postępu, jaki dokonał się w diagnostyce i leczeniu tej choroby, cukrzyca typu 1 jest nadal ważną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek, utraty wzroku, nieurazowej amputacji kończyn oraz przedwczesnej śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych (2).
Patogeneza cukrzycy typu 1
W klasyfikacji etiopatogenetycznej cukrzycy wyróżniono 2 podtypy cukrzycy typu 1. Typ 1A jest chorobą o podłożu autoimmunizacyjnym. W typie 1B, zwanym też cukrzycą typu 1 idiopatyczną, stwierdzany jest znaczny niedobór insuliny, bez ewidentnych cech procesu autoimmunizacyjnego niszczącego komórki β wysp trzustki. Wśród chorych rasy kaukaskiej dominuje typ 1A cukrzycy typu 1 (1).
Rola czynników genetycznych w patogenezie cukrzycy typu 1 nie jest do końca poznana. W populacji ogólnej ryzyko zachorowania wynosi około 0,4% i wzrasta do ponad 1%, jeśli na cukrzycę typu 1 choruje matka, i powyżej 3%, jeśli choruje ojciec, natomiast w przypadku występowania cukrzycy u rodzeństwa wynosi 6%. U bliźniąt jednojajowych ryzyko zależy od wieku zachorowania bliźniaka i wynosi około 38%, jeśli wiek zachorowania był poniżej 24 r.ż., natomiast obniża się do 6%, jeśli wiek zachorowania był powyżej 24 r.ż. Dominującą rolę w dziedziczeniu skłonności do rozwoju cukrzycy typu 1 odgrywa region kodujący geny układu zgodności tkankowej (HLA – human leucocyte antygen) zlokalizowany na chromosomie 6. Podatność na cukrzycę typu 1 ma związek z następującymi genotypami: DR3, DR4, DQA1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201, DQB1*0302. U około 95% chorych na cukrzycę rasy kaukaskiej obecny jest antygen DR3 lub DR4 (4).
Obecność genów predysponujących do zachorowania na cukrzycę typu 1 nie jest wystarczająca do ujawnienia się choroby. Rolę uzupełniającą i inicjującą proces autoagresji odgrywają czynniki środowiskowe. Listę czynników, które są brane pod uwagę w aspekcie zwiększenia ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1, jak i czynników mogących mieć działanie ochronne, przedstawiono w tabeli 1 (5, 6, 7). Czynniki środowiskowe (np. wirusy) tak modyfikują antygeny powierzchniowe komórek β, że zostają one rozpoznane przez własny układ odpornościowy jako komórki obce, co zapoczątkowuje proces autoagresji. Bierze się również pod uwagę istnienie molekularnej mimikry, kiedy to reakcja odpornościowa pierwotnie skierowana przeciw obcemu białku, w wyniku podobieństwa epitopów białka i komórki β, prowadzi do niszczenia własnych komórek. Z kolei hipoteza akceleratora zakłada wpływ konstytucjonalnej insulinooporności na apoptozę komórek B i rozwój reakcji autoimmunizacyjnej. Pierwszym etapem tego procesu jest insulitis, czyli naciekanie wysp trzustkowych przez komórki zapalne (limfocyty cytotoksyczne CD8, pomocnicze CD4, limfocyty B, makrofagi). Zaburzona równowaga pomiędzy subpopulacjami limfocytów pomocniczych Th1 i Th2 na korzyść limfocytów Th1 prowadzi do wzmożonej produkcji cytokin prozapalnych, m.in.: INF-γ, IL-2, interleukiny-18. Destrukcja wysp dotyczy tylko komórek β, pozostałe (komórki α, komórki PP, D) pozostają nieuszkodzone. Objawy cukrzycy typu 1 pojawiają się wówczas, gdy zniszczeniu ulegnie około 80-90% komórek β wysp trzustki (7).
Tabela 1. Czynniki środowiskowe mogące mieć wpływ na ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1.
Czynniki zwiększające ryzyko Czynniki działające ochronnie
Infekcje enterowirusowe (głównie Coxackie B) Niska masa/długość urodzeniowa
Wiek matki > 40 r.ż. w momencie urodzenia dziecka Karmienie piersią
Wczesne karmienie mlekiem krowim (kazeina A1) Wczesna suplementacja witaminą D3
Narażenie na związki toksyczne (azotany, kofeina, gluten) Wczesny kontakt z czynnikami infekcyjnymi
Czynniki stresogenne
Etapy rozwoju cukrzycy typu 1
Proces autoimmunizacyjny zapoczątkowujący rozwój cukrzycy typu 1 rozwija się wiele lat przed ujawnieniem się choroby i przebiega bezobjawowo. W tym czasie (stan utajenia choroby) można zidentyfikować wiele przeciwciał, które nie odgrywają roli w procesie niszczenia komórek β wysp trzustki, ale są wyznacznikiem toczącego się procesu autoimmunizacyjnego. Najczęściej oznaczane przeciwciała oraz częstość ich występowania u chorych z cukrzycą i w populacji ogólnej przedstawiono w tabeli 2. Ryzyko rozwoju choroby zwiększa się wraz z liczbą obecnych przeciwciał i przy obecności czterech z nich wynosi około 100% (8, 9). Ostatnio zidentyfikowanym, nowym markerem rozwoju cukrzycy typu 1 jest białko transportujące cynk (ZnT8, Zinc transporter 8). Mutacja genu tego białka odgrywa również rolę w patogenezie cukrzycy typu 2. ZnT8 należy do rodziny białek transportowych kontrolujących wewnątrzkomórkową homeostazę cynku, wpływa na sekrecję endogennej insuliny poprzez udział w tworzeniu heksametrów tego hormonu. Ponadto hamuje wydzielanie glukagonu przez komórki β wysp trzustki (10).
Tabela 2. Występowanie przeciwciał przeciw antygenom wysp trzustkowych u chorych na cukrzycę typu 1 i w populacji ogólnej.
Przeciwciało Częstość występowania
Chorzy na cukrzycę typu 1 Populacja ogólna
Przeciwinsulinowe (IAA - insulin autoantibodies) 50% 1%
Przeciwwyspowe (ICA - islet cell autoantibodies) 75% 0,4%
Przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD - antyglutamic acid decarboxylase) 80-90% 2%
Przeciw białkowej fosfatazie tyrozyny (IA-2 - autoantibodies) 50-70% 1-2%
Pierwszym zaburzeniem metabolicznym, będącym następstwem postępującego zmniejszania się masy czynnych komórek β, jest zaburzenie pierwszej fazy wydzielania insuliny, które może być ocenione podczas dożylnego testu obciążenia glukozą. Trwający proces autoagresji niszczącej komórki β prowadzi do systematycznej redukcji wydzielania insuliny, czego wyrazem jest obniżające się stężenie peptydu C. Hiperglikemia i związane z nią objawy kliniczne pojawiają się, gdy zniszczeniu ulegnie około 90% komórek β wysp trzustki (11). Zapotrzebowanie na insulinę egzogenną może być początkowo duże, ale po rozpoczęciu insulinoterapii może dojść do jego zmniejszenia poniżej 0,4 j/kg mc. Ma to związek z ustępowaniem glukotoksyczności i poprawą zahamowanego przez nią wydzielania insuliny przez zachowane komórki β wysp trzustki. Taka częściowa remisja częściej występuje u osób płci męskiej z krótkim czasem trwania objawów klinicznych, poprzedzających rozpoznanie cukrzycy, bez obecności kwasicy ketonowej. Czas jej trwania uzależniony jest od nasilenia zaburzeń metabolicznych i jest dłuższy u osób z większym wydzielaniem insuliny. Po okresie częściowej remisji, który może trwać nawet kilkanaście miesięcy, następuje etap całkowitej zależności od insuliny egzogennej (12).
Próby prewencji i opóźniania rozwoju cukrzycy typu 1
Wiedza o tym, że proces autoimmunizacyjny rozpoczyna się wiele lat przed ujawnieniem się cukrzycy typu 1, była powodem podejmowania prób prewencji tej choroby. Możliwość identyfikacji osób z grup ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 pozwoliła na prowadzenie profilaktyki pierwotnej. Próby takie podejmowano u krewnych pierwszego stopnia chorych na cukrzycę typu 1 oraz u osób z populacji ogólnej z diabetogennym profilem genetycznym, obecnością przeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustkowych oraz zaburzoną pierwszą fazą wydzielania insuliny endogennej.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. American Diabetes Association: Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183-97.
2. Rewers M, Krętowski A: Epidemiologia cukrzycy typu 1. [W:] Sieradzki J. Cukrzyca. Tom 1. Gdańsk: Via Medica 2006; 151.
3. Krętowski A, Kowalska I, Peczyńska J: The large increase in incidence of type 1 diabetes mellitus in Poland. Diabetologia 2001; 3: 48-50.
4. Mehers KL, Gillespie KM: The genetic basis for type 1 diabetes. Br Med Bull. 2008; 88: 115-29.
5. Peng H, Hagopian W: Environmental factors in the development of type 1 diabetes. Rev Endocr Metab Disord 2006; 7: 149-62.
6. Zipitis CS, Akobeng AK: Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2008; 93: 512-517.
7. Keymeulen B: New therapies aimed at the preservation or restoration of beta cell function in type 1 diabetes. Acta Clin Belg 2006; 61: 275-85.
8. Johnston C et al.: Islet-cell antibodies as predictor of the later development of type 1 (insulin – dependent) diabetes. A study in identical twins. Diabetologia 1989; 32: 382-386.
9. Truyen I et al.: Identification of prediabetes in first-degree relatives at intermediate risk of type 1 diabetes. Clin Exp Immunol 2007; 149: 243-50.
10. Guo LH, Achenbach P: Tracing the pathogenesis of type 1 diabetes: a raport on the 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Rev Diabet Stud. 2008; 5: 171-4.
11. McCulloch DK, Palmer JP: The appropriate use of â-cell function testing in the preclinical period of type 1 diabetes. Diabetic Med 1991; 8: 800-804.
12. Scholin A, Berne C, Schvarcz E: Factors appropriate use of B-cell function testing in the preclinical period of type 1 diabetes. Diabetic Med 1991; 8: 800-804.
13. Sosenko JM, Palmer JP, Greenbaum CJ: Patterns of metabolic progression to type 1 diabetes in the Diabetes Prevention Trial – Type 1. Diabetes Care 2006; 29: 643-9.
14. Bingley PJ, Gale EA; European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group: Progression to type 1 diabetes in islet cell antibody-positive relatives in the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial: the role of additional immune, genetic and metabolic markers of risk. Diabetologia 2006; 49: 881-90.
15. Sadeharju K et al.: Maternal antibodies in breast milk protect the child from enterovirus infections. Pediatrics 2007; 119: 941-946.
16. Norris JM. et al.: Lack of association between early exposure to cow´s milk protein and â-cell autoimmunity. Diabetes Autoimmunity Study in the Yuong (DAISY). JAMA 1996; 276: 609-14.
17. Atkinson MA: Thirty years of investigating the autoimmune basis for type 1diabetes: why can´t we prevent or reverse this disease? Diabetes 2005; 54: 1253-63.
18. Cernea S, Pozzilli P: New potential treatments for protection of pancreatic â-cell function in type 1 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 1259-67.
19. Keymeulen B et al.: Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005; 352: 2598-608.
20. Voltarelli JC et al.: Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 2007; 297: 1568-76.
21. Voltarelli JC et al.: Autologous hematopoietic stem cell transplantation for type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1150: 220-9.
22. Snarski E et al.: Uniezależnienie się od egzogennej insuliny w cukrzycy typu 1 po immunoablacji i przeszczepieniu własnych komórek krwiotwórczych. Pol Arch Med Wewn, w druku.
23. Xue S et al.: Exendin-4 treatment of nonobese mice increased beta-cell proliferation and fractional insulin reactive area. J Diabetes Complications. 2009; 12. [Epub ahead of print].
24. Xue S et al.: Exendin-4 therapy in NOD mice with new-onset diabetes increase regulatory T cell frequency. Ann N Y Acad Sci 2008; 1150: 152-6.
25. Feruze Y et al.: Inhibition of gastric empting by acarbose is correlated with GLP-1 response and accompanied by CCK release. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 281: 752-763.
26. Shevczenko YL, Novik AA, Kuznetsov AN: Autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment modality for multiple sclerosis: a 9-year experience of Russian-American cooperation. Bone Marrow Transplantation 2009; 43: 55.
27. Burt RK et al.: Clinical applications of blood-derived and marrow-derived stem cells for nonmalignant diseases. JAMA. 2008; 299: 925-36.
28. Nathan DM: Long term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1999; 328: 1676-85.
otrzymano: 2009-07-17
zaakceptowano do druku: 2009-09-02

Adres do korespondencji:
*Edward Franek
Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA
ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa
tel.: (0-22) 508-14-05, fax: (0-22) 508-14-00
e-mail: edward.franek@cskmswia.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 10/2009: