Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2009, s. 782-788
*Andrzej Więcek, Teresa Nieszporek
Nadmierne hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron nie jest zawsze korzystne**
Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system is not always beneficial
Katedra i Klinika Nefrologii Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Andrzej Więcek
Streszczenie
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa istotną rolę w fizjologicznej regulacji wolemii, gospodarki wodno-elektrolitowej oraz ciśnienia tętniczego krwi. Poszczególne składowe tego układu mogą uczestniczyć również w patogenezie nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych oraz w patogenezie przewlekłej choroby nerek. W oparciu o liczne badania kliniczne omówiono wpływ leków działających na poszczególne składowe układu RAA, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) i antagoniści receptora angiotensyny II typu 1(sartany) na śmiertelnośc z przyczyn sercowo-naczyniowych i progresję przewlekłych nefropatii. W badaniach tych wykazano istotne korzyści wynikające ze stosowania ACE-I lub sartanów polegające na zmniejszeniu śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenie białkomoczu i zwolnienie tempa progresji nefropatii. W pracy omówiono również badania kliniczne, w których zastosowano skojarzone leczenie ACE-I z sartanami, w tym przede wszystkim badanie ONTARGET. Założeniem z tego badania było wykazanie, że podwójna blokada układu RAA może dać większe korzyści niż stosowanie każdego z tych leków w monoterapii. Nie potwierdzono korzyści skojarzonego leczenia inhibitorem konwertazy (ramipryl) z sartanem (telmisartan) nad monoterapią każdym z tych leków u chorych powyżej 55 roku życia, obciążonych ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. U chorych na nadciśnienie tętnicze leczonych ACE-I i sartanem jednocześnie, śmiertelność i liczba powikłań sercowo-naczyniowych była podobna jak u stosujących ramipryl lub telmisartan w monoterapii, natomiast częściej występowały objawy niepożądane i postępowało upośledzenie czynności wydalniczej nerek. Reasumując, u chorych w starszym wieku z istniejącymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi intensywna blokada układu RAA nie jest korzystna. Do ustalenia pozostaje jednak zastosowanie takiego leczenia u chorych młodszych z dużym białkomoczem bez współistniejących chorób układu sercowo-naczyniowego.
Summary
The renin-angiotensin-aldosterone system (RAA) is of vital importance in the physiological regulation of arterial blood pressure, body fluid and salt balance. The RAA system has an important role in the pathogenesis of hypertension, cardiovascular complication and chronic kidney disease. The inhibition of this system either with an angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I) or an angiotensin receptor AT1 blockers (ARB) has been shown in clinical trails to be beneficial for cardiovascular and renal protection. Dual blockade therapy of the RAA system (ACE-I and ARB) seems to have some benefit on blood pressure reduction, proteinuria and morbidity and mortality. However the results of recently published ONTARGET study has shown that ARB such as telmisartan is as effective as the ACE-I ramipril in preventing cardiovascular events in high risk patients. The combination of the two drugs has not shown benefits in reduction mortality and prevention cardiovascular events compared to monotherapy, but might also lead to more frequent adverse events and worsened major renal outcomes.
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) odgrywa u człowieka kluczową rolę w fizjologicznej regulacji wolemii i gospodarki wodno-elektrolitowej oraz ciśnienia tętniczego krwi. Poszczególne składowe tego układu mogą jednak uczestniczyć w patogenezie nadciśnienia tętniczego oraz zależnych od nadciśnienia zmian narządowych, takich jak przebudowa ściany naczyniowej i mięśnia sercowego, miażdżyca naczyń, włóknienie mięśnia sercowego i miąższu nerkowego. Pierwszym ogniwem tego układu jest renina – enzym proteolityczny wytwarzany i magazynowany w komórkach aparatu przykłębuszkowego nerek, wyizolowany z tkanki nerkowej po raz pierwszy w 1898 r.
Renina powstaje z preproreniny, przez przemianę do proreniny i następnie do reniny, a wytwarzanie tego enzymu jest pobudzane przez obniżenie ciśnienia w obrębie naczynia doprowadzającego krew do kłębuszka nerkowego, zmniejszenie ładunku sodu docierającego do komórek plamki gęstej zlokalizowanej w ścianie cewki dystalnej oraz pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych komórek aparatu przykłębuszkowego (1, 2). Dotychczas sądzono, że prorenina nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Ostatnio wykazano jednak, że poprzez swój receptor prorenina (niezależnie od angiotensyny II) może uczestniczyć w procesie włóknienia nerek i patogenezie przewlekłej choroby nerek, zwłaszcza cukrzycowej choroby nerek (3).
Uwolniona do krążenia systemowego renina odszczepia od angiotensynogenu dekapeptyd – angiotensynę I, która jest przekształcana przez enzym konwertujący 1(ACE) do aktywnego biologicznie oktapeptydu, tj. angiotensyny II (Ang 1-8). W ostatnich latach poznano również dokładniej inne szlaki przemiany peptydów angiotensynowych. Angiotensyna II może powstawać również szlakiem alternatywnym, w którym ACE zastępują inne enzymy proteolityczne, głównie chymaza (ryc. 1). Z angiotensynogenu przy udziale enzymu konwertującego typu 2 (ACE-2) powstają również inne angiotensyny – m.in. angiotensyna 1-9, 1-7 i 1-5 o działaniu przeciwstawnym do angiotensyny II. Ustalono też, że Angiotensyna 1-7 wywiera działanie antyproliferacyjne i wazodylatacyjne poprzez wpływ na specyficzny receptor (tzw. masR receptor) (4). Angiotensyna II wywiera swoje działanie poprzez wpływ na dwa typy receptorów błonowych AT1 i AT2. Pobudzenie receptora AT1 powoduje zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi oraz nasilenie procesów włóknienia w różnych narządach.
Ryc. 1. Układ renina-angiotensyna.
Angiotensyna wytwarzana jest w wielu tkankach, w tym w śródbłonku, mózgu, sercu i korze nadnerczy. Angiotensyna II zarówno wytwarzana w nerkach i uwalniana do krążenia systemowego, jak i wytwarzana in situ w wielu tkankach, wywiera niekorzystne działanie na śródbłonek naczyniowy oraz mięsień sercowy. Powoduje dysfunkcję śródbłonka, nasilenie stresu oksydacyjnego, przyczynia się do pęknięcia blaszki miażdżycowej. Przyspiesza też apoptozę komórek mięśnia sercowego, nasila przebudowę i proces włóknienia. Ponadto angiotensyna II powoduje proliferację komórek mezangium w kłębuszkach nerkowych, zwiększa aktywność czynników wzrostowych w kłębuszkach nerkowych, co prowadzi do ich włóknienia oraz przyczynia się do zwiększenia insulinooporności tkankowej (5).
Aldosteron jest ostatnim ogniwem układu renina-angiotensyna. Hormon ten jest wytwarzany głównie przez warstwę kłębuszkowatą nadnerczy, pod wpływem stymulacji przez angiotensynę II oraz podwyższone stężenie jonów potasowych w osoczu. Aldosteron nasila wchłanianie zwrotne sodu w cewce nerkowej dalszej, jednocześnie zwiększając wydalanie potasu i jonów wodorowych do światła cewki, a ponadto pobudza tworzenie wolnych rodników tlenowych, hamuje fibrynolizę, nasila włóknienie ściany naczyniowej oraz przerost mięśnia sercowego i tkanki śródmiąższowej nerek (1, 5).
W ostatnich latach dokonał się wielki postęp w zakresie hamowania aktywności układu RAA poprzez stosowanie leków wpływających na różne ogniwa tego układu (ryc. 1). Możliwe jest hamowanie aktywności reninowej osocza i tym samym powstawanie angiotensyny I, hamowanie przekształcania angiotensyny I do angiotensyny II (inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE-I)), działanie antagonistyczne w stosunku do receptora dla angiotensyny II typu 1 (sartany) oraz receptora mineralokortykoidowego. Hamowanie aktywności różnych ogniw układu RAA jest szeroko wykorzystywane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek.
Zgodnie z ostatnimi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH) z 2007 r., jak i Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2008 r., zarówno ACE-I, jak i sartany, zaliczane są do głównych grup leków stosowanych przy rozpoczynaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego (6, 7). Przydatność kliniczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego dla ACE-I wykazano w licznych badaniach. Jednym z największych było badanie ALHAT, w którym uczestniczyło ponad 33 tysiące chorych na nadciśnienia tętnicze. W badaniu tym wykazano, że stopień obniżenia ciśnienia tętniczego krwi u leczonych lizinoprylem był taki, jak u leczonych chlortalidonem i amlodypiną, a skuteczność wszystkich trzech leków w zapobieganiu epizodom sercowo-naczyniowym była porównywalna (8). Korzyści wynikające ze stosowania ACE-I wykazano zwłaszcza u chorych obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. I tak, w badaniu HOPE wykazano, że u osób z chorobą wieńcową 5-letnie leczenie ramiprylem znacznie zmniejszyło częstość zgonów, zawału serca oraz udarów mózgu (9). Podobnie w badaniu EUROPA leczenie peryndoprylem powodowało zmniejszenie ryzyka zgonu i powikłań sercowo-naczyniowych o 20% u chorych ze stabilną chorobą wieńcową (10).
Metaanaliza opracowana przez Dagenaisa i wsp. wykazała istotne zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów i udarów mózgowych u chorych ze skurczową niewydolnością serca leczonych ACE-I (11). Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) wykazują też działanie nefroprotekcyjne, co zostało wykazane w wielu badaniach klinicznych. W badaniu REIN wykazano istotne zwolnienie progresji nefropatii niecukrzycowej przebiegającej z białkomoczem u chorych leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo (12). Również w badaniu AIPRI, w którym uczestniczyło 583 chorych z niecukrzycową chorobą nerek stwierdzono istotne zwolnienie progresji nefropatii w grupie leczonej benazeprilem w porównaniu do placebo (13). Inhibitory konwertazy angiotensyny są lekami z wyboru u chorych na nadciśnienie tętnicze w przebiegu przewlekłych glomerulopatii, zwłaszcza z towarzyszącym znacznym białkomoczem.
Alternatywne szlaki przemiany angiotensyny I w angiotensynę II, które nie są hamowane przez ACE-I stanowią potencjalne ograniczenie skuteczności długotrwałego stosowania tych leków. Ponadto suchy kaszel, który jest stosunkowo częstym działaniem niepożądanym ACE-I, uniemożliwia przewlekłe stosowanie tych leków u niektórych chorych.
Sartany należą obok ACE-I do podstawowych grup leków obniżających ciśnienie tętnicze. Korzystny wpływ sartanów, polegający na zmniejszeniu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na nadciśnienie tętnicze, wykazano w wielu badaniach klinicznych. W badaniu LIFE, u ponad 9000 chorych na nadciśnienie tętnicze z elektrokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory, leczenie lozartanem zmniejszyło o 13% ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, a o 25% ryzyko udaru mózgowego w porównaniu z leczeniem przeciwnadciśnieniowym opartym na beta-adrenolityku (14). Sartany wykazują też działanie nefroprotekcyjne i dlatego znalazły zastosowanie w leczeniu nefropatii cukrzycowej, innych glomerulopatii przebiegających z białkomoczem oraz glomerulopatii bez dużego białkomoczu (np. nafropatii typu IgA). Wskazania o stosowania antagonistów receptora AT1 angiotensyny II i ACE-I u chorych na nadciśnienie tętnicze przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Sytuacje kliniczne u chorych na nadciśnienie tętnicze skłaniające do zastosowania określonych klas leków blokujących układ RAA (6).
ACE-I Sartany
Niewydolność serca Niewydolność serca
Dysfunkcja lewej komory Przebyty zawał serca
Przebyty zawał serca Nefropatia cukrzycowa
Nefropatia cukrzycowa Białkomocz lub mikroalbuminuria
Nefropatia niecukrzycowa Przerost lewej komory
Przerost lewej komory Migotanie przedsionków
Miażdżyca tętnic szyjnych Zespół metaboliczny
Białkomocz lub mikroalbuminuria Niemożność stosowania ACE-I z powodu kaszlu
Zespół metaboliczny
Migotanie przedsionków
Uwzględniając fakt, że stosowanie ACE-I nie umożliwia długotrwałej eliminacji wytwarzania angiotensyny II, głównie z powodu możliwości powstawania angiotensyny II szlakami alternatywnymi przy udziale chymazy lub innych enzymów, istnieje kilka mechanizmów, dzięki którym skojarzenie ACE-I i sartanów mogłoby być bardziej skuteczne niż stosowanie jednego z wymienionych leków. Stosowanie terapii skojarzonej zapewnia pełniejszą blokadę układu RAA niż monoterapia.W przypadku stosowania ACE-I uruchamia się alternatywny (chymazowy) szlak tworzenia angiotensyny II, a więc korzystne jest jednoczesne zastosowanie sartanu. Z drugiej strony, oddziaływanie sartanów na receptor AT1 może być niweczone przez duże stężenia angiotensyny, czemu zapobiega równoczesne stosowanie ACE-I. Ponadto skojarzone leczenie powoduje większe działanie wazodylatacyjne ze względu na większe stężenie bradykininy (15). W tabeli 2 przedstawiono korzyści i objawy niepożądane skojarzonego leczenia ACE-I i sartanami.
Tabela 2.Korzystne i niekorzystne skutki skojarzonego leczenia inhibitorami enzymu konwertującego(ACE-I) oraz sartanami (15).
Korzystne działanie ACE-I Korzystne działanie sartanów
Hamowanie uwalniania reniny na skutek obniżenia stężenia angiotensyny II Całkowita blokada receptora AT1
Mniejsza stymulacja receptorów AT2 Wazodylatacja w wyniku pobudzenia receptorów AT2
Bezpośredni, niezależny od hamowania układu RAA, korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy Uniemożliwienie wystąpienia "zjawiska uniku"
Niekorzystne działanie ACE-I Niekorzystne działanie sartanów
Wytwarzanie angiotensyny II przy udziale innych enzymów Podwyższenie stężenia angiotensyny II
Niewielki wpływ na aktywność wewnątrznerkowego układu RAA Podwyższenie aktywności reninowej osocza
Hamowanie tworzenia angiotensyny 1-7, która częściowo antagonizuje działanie angiotensyny II Pobudzenie receptora AT2 przez angiotensynę II (nasilenie apoptozy, działanie prozapalne)
Metabolizm angiotensyny II przy udziale innych peptydaz i powstawanie bioaktywnych peptydów
Obniżenie ciśnienia tętniczego na skutek wazodylatacji, w wyniku pobudzenia receptorów AT2, co może utrudnić podanie leku w pełnej dawce

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2009-07-17
zaakceptowano do druku: 2009-09-02

Adres do korespondencji:
*Andrzej Więcek
Klinika Nefrologii Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii
ul. Francuska 20-24, 40-027 Katowice
tel.: (0-32) 259-14-01
e-mail: awiecek@spskm.katowice.pl

Postępy Nauk Medycznych 10/2009
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 10/2009: